Aldolase

Définition

L'aldolase est une enzyme, présente dans certains tissus, qui catalyse la conversion des phosphates du fructose en glycéraldéhyde et dihydroxyacétone. Les aldolases jouent un rôle clé dans la glycolyse et la gluconéogenèse. En outre, elles peuvent également fonctionner comme protéine de soutien (par similitude). Chez les vertébrés, on trouve trois formes de cette enzyme glycolytique omniprésente, l'aldolase A dans le muscle, l'aldolase B dans le foie et l'aldolase C dans le cerveau.

La molécule d'aldolase C :

L'aldolase C (ALDOC) a une structure plus complexe que l'aldolase B (ALDOB). Les aldolases jouent un rôle clé dans la glycolyse et la gluconéogenèse. En outre, peut également fonctionner comme protéine de soutien (par similitude).

Cette lyase catalyse le clivage du fructose-1,6-bisphosphate en deux trioses, le dihydroxyacétone phosphate et le glycéraldéhyde 3-phosphate. Elle catalyse également la rupture réversible du fructose-1-phosphate en glycéraldéhyde et en phosphate de dihydroxyacétone.

Explications

Les réactions d'activité catalytique sont :

• D-fructose-1,6-bisphosphate ⇌ phosphate de dihydroxyacétone + D-glycéraldéhyde-3-phosphate (catalyse le clivage du fructose-1,6-bisphosphate en deux trioses, le phosphate de dihydroxyacétone et le 3-phosphate de glycéraldéhyde).
• D-fructose-1-phosphate ⇌ phosphate de dihydroxyacétone + D-glycéraldéhyde (catalyse la dégradation réversible du fructose-1-phosphate en glycéraldéhyde et phosphate de dihydroxyacétone).

Chez l'être humain, trois isoenzymes d'aldolase (aldolase A, aldolase B et aldolase C) sont codées par trois gènes différents qui s'expriment différemment au cours du développement. De petites différences dans la structure des isozymes ont des activités différentes sur les deux substrats : fructose-1,6-bisphosphate et fructose-1-phosphate. L'aldolase B ne montre aucune préférence pour les substrats et catalyse donc les deux réactions. Par contre, les aldolases A et C préfèrent le fructose-1,6-bisphosphate.

L'enzyme aldolase (fructose-1,6-bisphosphate aldolase, EC 4.1.2.13), par condensation d'aldol réversible, décompose le fructose-1,6-bisphosphate en deux molécules de trois atomes de carbone (triose) au cours d'une glycolyse : le phosphate de dihydroxyacétone et le glyceraldéhyde-3-phosphate. Il existe 3 types d'aldolase, qui diffèrent à la fois par le type d'organisme où ils sont exprimés et par les intermédiaires de la réaction.

Cette réaction a une énergie libre (ΔG) comprise entre 20 et 25 kJ/mol. Par conséquent, dans des conditions normales, elle n'intervient pas spontanément. Cependant, dans des conditions intracellulaires, l'énergie libre est faible en raison de la faible concentration des substrats, ce qui permet à cette réaction d'être réversible.

Mécanisme

Dans l'aldolase de mammifère, les principaux résidus catalytiques impliqués dans la réaction sont la lysine et la tyrosine. La tyrosine agit comme un accepteur d'hydrogène efficace tandis que la lysine se lie de manière covalente et stabilise l'intermédiaire. De nombreuses bactéries utilisent deux ions magnésium au lieu de la lysine.

Le fructose bisphosphate aldolase casse un fructose de 6 atomes de carbone en deux produits de 3 atomes de carbone dans une réaction d'aldol réversible. Cette réaction est caractérisée par la formation d'une base Schiff intermédiaire avec un résidu lysine à partir du site actif de l'enzyme. La formation de la base de Schiff est le fait différenciant entre l'enzyme de classe I produite par les animaux et l'enzyme de classe II produite par les champignons et les bactéries. Après la formation de la base de Schiff, le quatrième groupe hydroxyle du fructose est déprotoné par un résidu aspartate, ce qui conduit à la dégradation de l'aldol. L'hydrolyse de la base de Schiff produit deux produits de 3 atomes de carbone.

Le ΔG ° de cette réaction est de +23,9 kJ/mol. Bien qu'il semble trop élevé pour que la réaction intervienne, il a été constaté que dans des conditions physiologiques, le ΔG de la réaction est proche et même inférieur à zéro. Par exemple, dans les érythrocytes, elle est de -0,23 kJ/mol.

La fructose-biphosphate aldolase (ALD) catalyse une réaction clé dans la glycolyse et la production d'énergie.

Types

L'aldolase est présente dans tous les tissus animaux et végétaux, et dans la plupart des micro-organismes. L'aldolase de classe I, trouvée dans les tissus animaux et végétaux supérieurs, est caractérisée par l'absence de besoin d'un cofacteur métallique bivalent et par la formation d'un intermédiaire de base de Schiff avec le substrat dihydroxyacétone phosphate. L'aldolase de classe II, trouvée uniquement chez les procaryotes et les eucaryotes inférieurs, nécessite un cofacteur métallique bivalent. Il existe trois types d'aldolases de classe I : le type A (la forme principale) se trouve dans le muscle; le type B dans le foie et les reins; et le type C (plus un peu de A) dans le cerveau.

Les structures primaires des enzymes eucaryotes de classe I sont hautement conservées; toutefois, il n'y a pas de similitudes entre les séquences des enzymes de classe I et de classe II, car elles ont des origines évolutives distinctes. Cependant, les enzymes de classe I et de classe II contiennent des résidus tyrosine carboxy-terminaux qui sont nécessaires pour une activité catalytique maximale.

Aldolase A

L'aldolase A se trouve dans l'embryon en développement et est produite en grande quantité dans le muscle adulte. Il se présente comme un homotétramère. L'expression de l'aldolase A est réprimée dans le foie, les reins et l'intestin adultes. Il se trouve à des niveaux similaires à l'aldolase C dans le cerveau et dans d'autres tissus du système nerveux. L'épissage alternatif du gène de l'aldolase A entraîne de multiples variantes qui codent pour la même protéine. Il a été démontré que l'aldolase A interagit avec PLD2, SNX9 et WAS.

Les défauts de l'aldolase A provoquent une maladie de stockage du glycogène de type 12 (GSD12), également connue sous le nom de déficit en aldolase des globules rouges. Il s'agit d'une altération métabolique associée à une augmentation du glycogène hépatique et à une anémie hémolytique. Il peut provoquer une myopathie avec intolérance à l'exercice et rhabdomyolyse.

Les trois isoenzymes (A, B et C) trouvées chez les mammifères sont composées de quatre sous-unités identiques, chacune étant une chaîne polypeptidique de 360 acides aminés. L'enzyme a une structure homotétramérique avec des sous-unités d'environ 40 kDa. La structure de ces sous-unités est un tonneau bêta, entouré d'hélices alpha et de boucles de connexion. Si l'activité de l'une des quatre sous-unités de l'homotétramère est désactivée, l'ensemble du complexe est incapable de fonctionner normalement, indiquant une communication étroite entre les sites actifs.

Une activité contractile prolongée réduit l'expression de l'aldolase de type A dans l'ARNm en régulant à la baisse les enzymes glycolytiques cytoplasmiques et en améliorant l'activité enzymatique mitochondriale.

Aldolase B

Chez les mammifères, l'aldolase B est préférentiellement exprimée dans le foie. Chez l'homme, l'aldolase B est codée par le gène ALDOB situé sur le chromosome 9. Ce gène possède 14 500 paires de bases et contient 9 exons. Les défauts de ce gène ont été identifiés comme une cause d'intolérance héréditaire au fructose.

Aldolase C

L'aldolase C est spécifiquement exprimé dans l'hippocampe et dans les cellules de Purkinje du cerveau. Il se présente comme un homotétramère. Elle interagit avec ATP6V1E1 et peut interagir avec PLD2.

Biochimie humaine

Chez l'homme, l'aldolase est une enzyme cytoplasmique qui participe à la conversion de certains sucres en énergie. Plus précisément, il catalyse la dégradation de l'aldol fructose 1,6-bisphosphate en deux trioses phosphates (dihydroxyacétone phosphate et glycéraldéhyde 3-phosphate) au moyen d'une réaction réversible.

Cette enzyme participe à six réactions réversibles dans les voies de la néoglucogenèse et de la glycolyse. Dans la gluconéogenèse, l'aldolase catalyse la réduction du phosphoénolpyruvate en fructose 1,6-bisphosphate. Dans la glycolyse, l'aldolase catalyse l'oxydation du fructose 1,6-bisphosphate en phosphoénolpiurvate. L'aldolase clive également de manière réversible le fructose 1-phosphate en phosphate de dihydroxyacétone et en glycéraldéhyde. Les enzymes de type B fonctionnent à la fois dans la gluconéogenèse et la glycolyse, tandis que les types A et C fonctionnent principalement dans la glycolyse.

L'aldolase A se trouve principalement dans les muscles squelettiques et les érythrocytes. Le foie, les entérocytes et les reins contiennent de l'aldolase B, et l'aldolase A et l'aldolase C se trouvent toutes deux dans le cerveau.

✅ Un test sanguin (ou sérique) d'aldolase peut être utile pour identifier les structures endommagées dans certains organes tels que le foie, les muscles, les reins ou le coeur.

Les niveaux d'aldolase varient avec l'âge. Les nouveau-nés commencent avec des niveaux élevés qui ont tendance à tomber à l'âge adulte. Les valeurs normales dépendent de chaque laboratoire. Un temps de jeûne inapproprié (moins de 8 heures) et certains médicaments peuvent provoquer des faux positifs.

En raison de l'introduction de panels hépatiques et cardiaques plus spécifiques, l'aldolase n'est plus un test de routine demandé pour évaluer la fonction hépatique ou cardiaque. Les taux d'aldolase A peuvent être utiles pour déterminer ou établir la pathologie primaire dans les manifestations de la myopathie, qu'elles soient neurologiques ou musculaires.

Histoire

En 1934, l'aldolase a été trouvée présente dans le muscle et la levure par Meyerhof et Lohmann. L'aldolase musculaire a d'abord été séparée de l'isomérase par Herbert et al. en 1940. Neuberg et Kobel ont proposé pour la première fois la présence d'aldolase dans les bactéries en 1934, qui a ensuite été confirmée dans E. coli (1941).

Dans les années 1950 et 1960, les mécanismes de réaction ont été étudiés et le schéma de classification qui divise les aldolases en Classe I (ou A) et Classe II (ou B) a été développé.

Les travaux sur les inhibiteurs ont commencé au milieu des années 1960 et au début des années 1970. En 1969, les cristaux d'aldolase ont été étudiés afin de déterminer la structure des sous-unités tétramères. La première structure cristalline à basse résolution a été déterminée en 1985, et a été affinée en 1987.

Après un débat sur le mécanisme et l'implication de résidus secondaires actifs particuliers, Littlechild et Watson ont déterminé en 1993 qu'un résidu de cystéine n'était pas présent sur ou près du site de liaison au substrat, malgré les premières études concluant autrement. La première structure à haute résolution de l'aldolase de lapin a été signalée en 1997.

Aujourd'hui, les travaux sur les inhibiteurs de l'aldolase se poursuivent. Des études sont également menées pour mieux comprendre son utilité dans les synthèses chimio-enzymatiques, ses interactions avec d'autres protéines cellulaires, et ses intermédiaires de réaction

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