Diacylglycérol

Définition

Le diacylglycérol (DAG) est un lipide important qui est à la fois un intermédiaire dans les voies de biosynthèse des lipides et peut agir comme lipide de signalisation. Cet activateur de la protéine kinase C peut conduire à la différenciation des monocytes en macrophages.

Le diacylglycérol est un diglycéride issu de l'hydrolyse par la phospholipase C du phosphatidylinosito1–4,5–diphosphate et enchâssé dans la membrane plasmique. Cette hydrolyse est déclenchée par la liaison d'un ligand à un récepteur membranaire. Une fois formé, il active la protéine kinase C.

Les sources de diacylglycérol (DAG) :

Les différentes sources de diacylglycérols (DAG) dans la cellule.

Explications

Le diacylglycérol, ou D–1,2–diacylglycérol (DAG) est une molécule de l'espace intracellulaire qui joue le rôle de médiateur de la communication cellulaire. Comme son nom l'indique, il est produit à partir d'une molécule de glycérol avec deux acides gras; il se trouve en très petites quantités dans le corps et participe au métabolisme des lipides contenant du glycérol.

Les diacylglycérols (DAG) sont des composés chimiques naturels de la glycine de configuration sn, à savoir ses esters d'acides gras avec les acides gras, l'acide caproïque, l'acide oléique, l'acide palmitique, l'acide arachidonique ou l'acide stéarique. Ce sont des intermédiaires dans la biosynthèse des triglycérides et des produits de clivage de la membrane lipidique phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate (PIP 2) par la phospholipase C (PLC). Les DAG font généralement partie des diglycérides.

✅ Les lipoprotéines porteuses de diacylglycérol ont été intensivement étudiées chez les papillons à soie, dans lesquels deux fractions majeures de lipoprotéines de l'hémolymphe ont été caractérisées (LP-I et LP-II).

✅ Les élévations des niveaux cellulaires de DAG peuvent être dues à une synthèse accrue ou à une dégradation réduite du lipide. Les hormones peuvent inhiber la DAG lipase, la DAG kinase ou la DAG acyltransférase pour augmenter les niveaux de DAG, mais nous n'avons pas exploré ces voies. Au lieu de cela, nous nous sommes concentrés sur la formation de DAG à partir de phospholipides par des phospholipases.

Rôle métabolique

Il participe au métabolisme de l'inositol, à la dégradation des phospholipides et au métabolisme des dipidies de glycérol, du triacylglycérol (triglycéride) et de la phosphatidylcholine. Dans les neurones, l'enzyme phospholipase C est associée aux récepteurs des neurotransmetteurs qui activent la phospholipase C et la phospholipase C agit sur les phospholipides membranaires produisant du diacylglycérol.

Il s'agit d'une des voies métaboliques à l'origine de l'hyperglycémie qui, au fil des années, entraîne des pathologies chroniques du diabète, en particulier des rétinopathies et des néphropathies. Produit sous l'influence de la protéine kinase C, qui produit simultanément la prostaglandine PGE₂ et le thromboxane A₂, entraînant des modifications importantes dans la formation de pathologies de la rétine et du rein diabétiques.

Il fonctionne comme un second messager cellulaire, en fonction duquel il peut être impliqué dans l'initiation ou la propagation de stimuli néoplasiques, par exemple dans les processus de sécrétion cellulaire de vésicules de l'appareil de Golgi et dans la régulation de les routes de Ras et mTor.

Origine

La majorité du diacylglycérol de signalisation (molécule de signal) est générée par l'hydrolyse du phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate (PIP2) par l'enzyme phospholipase C, mais le DAG peut également être généré lorsque les phosphatases d'acide phosphatidique (PAP) éliminent le groupe de tête phosphate de l'acide phosphatidique (PA). Le DAG de signalisation sert à activer ou à recruter un certain nombre de protéines, notamment les isoformes de la protéine kinase C, les facteurs d'échange de nucléotides RasGRP et les chimères.

Comme le DAG, le PA est un intermédiaire dans les voies de biosynthèse des lipides et peut également activer plusieurs protéines de signalisation. En raison de leur importance, il est crucial que les niveaux intracellulaires de DAG et de PA soient étroitement régulés, ce qui est accompli par les kinases DAG et les PAP. En tant que telles, ces enzymes ont de nombreux rôles fonctionnels importants.

Sources de diacylglycérol

Au niveau intracellulaire, le diacylglycérol (DAG) est produit en tant qu'intermédiaire lors de la biosynthèse de novo du triacylglycérol (TAG) et du phospholipide (PL), et lors du catabolisme du TAG stocké dans les gouttelettes lipidiques associées au réticulum cytoplasmique et endoplasmique ou dans le PL dans la membrane plasmique et le complexe de Golgi. Le DAG généré recrute localement et favorise l'activation des protéines kinases C conventionnelles et nouvelles (PKC) et des protéines kinases D (PKD).

Utilisations

Les 1,2-diacyglycérols sont couramment utilisés dans les systèmes à second messager. Ils recrutent des enzymes sur la membrane cellulaire et les ancrent à cet endroit.

Entre autres, ils sont impliqués dans l'activation de la protéine kinase C (PKC) et de Munc 13–1. La protéine kinase C phosphoryle ensuite les enzymes dans le cytosol et influence ainsi l'expression des gènes. Munc 13–1 est une protéine impliquée dans la libération d'émetteurs dans la fente synaptique.

Interactions entre glycémie, obésité et diacylglycérol

🚩 L'augmentation de la glycémie chez les patients atteints de diabète sucré entraîne une augmentation de la concentration de diacylglycérol dans la cellule et donc une activation de la protéine kinase C. Ceci favorise la production de matrice extracellulaire et de cytokines, augmente la contractilité et la perméabilité des vaisseaux sanguins. La croissance cellulaire dans les vaisseaux sanguins active la phospholipase A2 et inhibe la Na⁺/K⁺ -ATPase. Il en résulte des lésions vasculaires de la rétine de l'oeil, des reins et du coeur.

Les isoformes de la protéine kinase C (PKC) et de la protéine kinase D (PKD) peuvent détecter le diacylglycérol (DAG) généré dans les différents compartiments cellulaires dans divers processus physiologiques. Le DAG s'accumule dans de multiples organes des sujets obèses, ce qui entraîne la perturbation de l'homéostasie métabolique et le développement du diabète ainsi que des maladies associées. De nombreuses études ont prouvé que l'activation aberrante des PKC et des PKD contribue au développement de maladies métaboliques. Les isoformes PKC et PKD à détection de DAG jouent un rôle crucial dans la régulation de l'homéostasie métabolique et pourraient donc servir de cibles pour le traitement de troubles métaboliques tels que l'obésité et le diabète.

L'hyperglycémie augmente les niveaux de diacylglycérol intracellulaire, qui est un activateur de nombreuses isoformes de la PKC. L'hyperglycémie peut également activer indirectement les isoformes de PKC en augmentant les ROS provenant de l'activation des récepteurs AGE et de l'augmentation de l'activité de la voie des polyols. Comme discuté ci-dessus, l'activation de la PKC peut jouer un rôle dans la résistance à l'insuline induite par l'hyperglycémie. Les mécanismes par lesquels l'activation de la PKC peut être impliquée dans le développement d'une maladie microvasculaire comprennent : l'inhibition de la production de l'oxyde nitrique vasodilatateur; augmentation de l'activité du vasoconstricteur endothéline-1; l'augmentation de l'expression du VEGF, conduisant à une perméabilité cellulaire accrue; et contribuer à l'accumulation de protéines de la matrice extracellulaire en induisant l'expression du facteur de croissance transformant (TGF)-β1, de la fibronectine et du collagène de type IV.

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