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Définition de drépanocytose

Que signifie drépanocytose ?

Définition drépanocytose:

La drépanocytose est une maladie héréditaire des globules rouges (érythrocytes) qui appartient au groupe des hémoglobinopathies (troubles de l'hémoglobine) et conduit à une anémie hémolytique corpusculaire. Elle est connue sous le nom d'anémie falciforme. Les personnes touchées ont une mutation dans la chaîne bêta de l'hémoglobine. Toutes les chaînes bêta peuvent être affectées (forme lourde, homozygote) ou seulement une partie (forme plus douce, hétérozygote).

Indication d'une drépanocytose:
Drépanocytose d'un frottis sanguin
Un frottis sanguin révèle une drépanocytose (anémie falciforme) avec des cellules sanguines en forme de faucille (falciforme).


La maladie de la drépanocytose touche particulièrement les personnes à la peau foncée d'Afrique subsaharienne et leurs descendants, mais également dans certaines régions de la Méditerranée et du Moyen-Orient jusqu'en Inde et a été transmise par la migration à l'échelle mondiale. Il est toujours associé à une mortalité élevée dans les pays en développement. La maladie a été décrite en 1910 par James Herrick et Ernest Lyons chez un patient des Caraïbes. Le terme anémie falciforme avec la drépanocytose a été utilisé pour la première fois par Vernon Mason en 1922.


Propriétés:

Les personnes atteintes de drépanocytose forment une hémoglobine anormale (hémoglobine drépanocytaire, HbS), qui a tendance à former des fibrilles en cas de manque d'oxygène. Les globules rouges sont déformés par les fibres contenues dans des structures en forme de croissant, s'agglutinent et obstruent les petits vaisseaux sanguins, provoquant une inflammation. En raison de l'agglutination et de la congestion vasculaire, il peut, sous sa forme homozygote, donner lieu à une crise douloureuse, ainsi surviennent des troubles circulatoires menaçant le pronostic vital (crises de drépanocytose), qui peuvent notamment conduire à une thrombose veineuse. Les hétérozygotes affectés, dans lesquels un seul des deux gènes de l'hémoglobine est modifié, sont protégés des formes graves de paludisme. En conséquence, le gène de l'hémoglobine mutant est relativement commun dans les zones de paludisme.

La destruction des globules rouges entraîne une anémie chronique sévère (anémie hémolytique). En raison de la tendance de l'hémoglobine S à se polymériser et de la déformation en forme de croissant des érythrocytes, des occlusions de petites artères présentant des troubles circulatoires récurrents se produisent. Cela provoque une douleur et des lésions graves dans de nombreux systèmes organiques: cerveau (AVC ischémique), infarctus du myocarde, poumon (pneumonie, hypertension pulmonaire), insuffisance oculaire, cardiaque et rénale, muscle, os (ostéonécrose) ou priapisme. L'espérance de vie est réduite. Une glomérulopathie avec hyperfiltration survient chez un tiers des patients présentant un phénotype homozygote dès l'enfance. Une lésion de la médullaire rénale entraîne une nécrose papillaire, une perte de concentration rénale et une urine sanglante (hématurie macroscopique). Les lésions au niveau des corpuscules rénaux (glomérules) entraînent une augmentation de l'excrétion de protéines dans l'urine (micro et macroalbuminurie, syndrome néphrotique). Dans l'examen histologique, la lésion glomérulaire prédominante est la glomérulosclérose segmentaire focale. Près d'un tiers des patients présentent une protéinurie au cours des premières décennies de leur vie et cinq pour cent ont une insuffisance rénale terminale.

Seuls les porteurs homozygotes du gène de la drépanocytose présentent cette gravité grave de la maladie, dans laquelle toute l'hémoglobine est une hémoglobine anormale de la drépanocytose (hémoglobine irrégulière). Chez les porteurs hétérozygotes, environ 1% seulement des érythrocytes sont déformés. Les symptômes s'aggravent de manière significative lorsque les patients sont physiquement actifs ou à haute altitude. En effet, la faucille érythrocytaire se forme à basse pression partielle en oxygène car, dans ces conditions, l'hémoglobine est fibreuse (la solubilité de l'hémoglobine dans la drépanocytose est 25 fois inférieure à celle de l'hémoglobine normale).

Vers le sixième mois de vie environ, lorsque la dégradation de l'hémoglobine f½tale est déjà bien avancée, des symptômes peuvent apparaître pour la première fois. Ils s'expriment alors principalement dans une crise dite de drépanocytose: par des influences externes telles que l'effort diminue la pression partielle d'oxygène dans le sang, les cellules drépanocytaires deviennent hémolytiques.


Cause:

En raison d'une mutation ponctuelle sur le chromosome 11, dans le cas d'une drépanocytose en position six de la sous-unité protéique β-globine de l'hémoglobine, l'acide aminé acide glutamique est remplacé par la valine. Le nom de cette variante dans la nomenclature génétique officielle est HBB-p.E6V. Les érythrocytes affectés se déforment en forme de faucille avec une pression partielle d'oxygène décroissante, se coincent facilement dans les capillaires et se lysent également très rapidement. L'hémolyse libère de l'hémoglobine, de l'arginase et des radicaux libres d'oxygène. L'hémoglobine libre lie l'oxyde nitrique environ 1000 fois plus que l'intracellulaire et l'arginase transforme l'oxyde nitrique en nitrite et en nitrate. L'oxyde nitrique est le vasodilatateur le plus important et la diminution de la concentration entraîne une vasoconstriction et donc des troubles circulatoires.

L'hémoglobine drépanocytaire est appelée HbS par opposition à l'HbA, l'hémoglobine humaine adulte normale. En plus de l'HbS, les porteurs hétérozygotes du trait produisent également de l'HbA en quantité suffisante pour maintenir en grande partie la fonction des érythrocytes chez ces humains.


hérédité:

La drépanocytose est une maladie codominante autosomique, héréditaire:Le génome d'une personne en bonne santé contient deux allèles (AA) imparfaitement dominants (au niveau moléculaire A et un codominant) pour l'hémoglobine A. Ses globules rouges sont toujours élastiques.Un porteur (conducteur) de génotype Aa (= hétérozygote) contient à la fois l'allèle A et l'allèle mutant a, qui provoque l'hémoglobine S altérée. Ses globules rouges contiennent de l'HbA et de l'HbS dans un rapport de 1: 1. Dans des conditions normales, les globules rouges ne présentent aucun changement, la maladie ne se déclenche pas. Seulement en cas de déficit grave en oxygène, les globules rouges se déforment en structures en forme de croissant, ce qui affecte la circulation sanguine des organes.Un porteur du génotype aa (homozygote) ne produit que l'HbS altérée. Même en cas de déficit physiologique en oxygène, comme z. B. règne dans les capillaires des organes consommateurs d'oxygène, il se produit une forte déformation des globules rouges. Ils perdent leur élasticité et se retrouvent facilement l'un avec l'autre. Cela conduit à une fermeture des capillaires. Dans des conditions normales, l'hémoglobine dans les globules rouges est toujours finement divisée. À mesure que le pH et la teneur en oxygène du sang diminuent, les molécules d'hémoglobine s'agglutinent pour former des structures cristallines en forme de bâtonnets. En conséquence, l'érythrocyte se déforme en forme de faucille et perd son élasticité.

Diagnostic:

Le diagnostic de la drépanocytose est avant tout anamnestique, l'origine et les autres cas de la maladie au sein de la famille devant être recherchés; ensuite sur le plan clinique sur la base des symptômes proposés et enfin en laboratoire, où une anémie hémorragique peut apparaître dans une image sanguine et où les drépanocytes de forme typique apparaissent lors de l'examen du sang au microscope - en particulier si le sang a été stocké pendant 24 heures sans oxygène (test de drépanocytose). De plus, l'électrophorèse de l'hémoglobine peut fournir des preuves de la modification des molécules. Enfin, le segment de gène de l'hémoglobine peut également être analysé lors d'une analyse de restriction et montrer la mutation ponctuelle au niveau de l'ADN.


Distribution:

Il est frappant de constater que l'allèle drépanocytaire est relativement courant dans les régions touchées par le paludisme. Il a été conclu qu'il conférait une résistance au paludisme, de sorte que les porteurs sains (Aa) de l'allèle drépanocytaire dans ces régions ont un avantage en termes de sélection (le prétendu avantage hétérozygote) par rapport à ceux sans allèle drépanocytaire (génotype AA), qui sont plus susceptibles de mourir du paludisme et personnes souffrant d'anémie falciforme (génotype aa) qui meurent prématurément de l'anémie falciforme.

En Afrique, par exemple, il existe des zones où près du tiers de la population est hétérozygote pour ce trait. Dans les autres régions du monde, l'allèle drépanocytaire n'existe pratiquement pas, car cet avantage en termes de sélection n'est pas efficace en raison du paludisme manquant. En Allemagne, entre 500 et 1100 cas de paludisme sont diagnostiqués chaque année. Environ 85% des porteurs homozygotes viennent d'Afrique.


Drépanocytose et paludisme:

Il peut y avoir un avantage sélectif des porteurs hétérozygotes dans les infections par le paludisme. L'agent pathogène du paludisme est transporté pendant ou une partie de son cycle de développement sur ou dans les érythrocytes. L'hémoglobine humaine avec la forme hétérozygote de HbS, en réduisant la saturation en oxygène de l'hémoglobine dans des conditions extrêmes, conduit à la déformation des globules rouges ressemblant à une faucille, qui est ensuite dégradée ou agglutinée dans la rate, puis détruite. Selon une hypothèse, même les cellules touchées par les plasmodies, même sans cette réduction de pression, seraient déformées uniquement par l'influence des mérozoïtes ou des trophozoïtes et seraient reconnues par la rate comme étant malades et dégradées.

Une autre hypothèse est la destruction directe des parasites, car les cellules drépanocytaires forment de plus en plus des radicaux oxygénés. Il produit des anions superoxydes et du peroxyde d'Hydrogène. Les deux composés sont toxiques pour les parasites.

Une autre théorie affirme que si les plasmodies responsables du paludisme provoquent des érythrocytes, les microbes finiront par libérer des acides en tant que déchets de leur métabolisme. L'hémoglobine libère maintenant l'oxygène, excité par les ions H + (décalage à droite de la courbe de liaison à l'oxygène). Surtout, la forme de la faucille affecte la forme désoxy des érythrocytes. Ainsi, les cellules touchées deviennent rapidement des cellules falciformes, qui sont ensuite décomposées dans la rate et les microbes. Ceci explique la résistance des porteurs de drépanocytose au paludisme.

La dernière théorie est que les polymères d'hémoglobine donnent naissance à l'hémine, ce qui conduit à la destruction directe des parasites.


thérapie:

Actuellement, des approches visant à améliorer l'expression des gènes de HbF chez les adolescents et les adultes sont à l'étude pour traiter la drépanocytose. En outre, un transfert de cellules adoptives est étudié.

Le 12 octobre 2016, une option de traitement basée sur une modification des gènes affectés a été publiée à l'aide de la méthode CRISPR/Cas. À l'aide des ciseaux à gènes, les chercheurs ont remplacé la mutation pathogène par les bases de l'ADN appropriées. Des cellules sanguines suffisamment saines ont été générées pour la première fois pour guérir les patients avec cette méthode, ont déclaré des chercheurs de Jacob Corn, Université de Californie à Berkeley. Il était trop tôt pour parler d'une solution viable, mais la première étape a été franchie pour lutter contre les causes plutôt que de procéder à un traitement symptomatique.

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