Facteur d'activation des plaquettes

Définition

Le facteur d'activation des plaquettes, ou facteur d'activation plaquettaire, abrégé sous le sigle PAF, est une molécule synthétisée par certaines cellules activées qui entraînent l'agrégation des plaquettes sanguines, le chimiotactisme et la libération des enzymes lysosomiales.

Structure d'un facteur d'activation des plaquettes :

Le facteur d'activation des plaquettes (PAF plaquettaire) est la molécule 2-O-acétyl-1-O-hexadécyl-sn-glycéro-3-phosphocholine. La formule moléculaire est C₂₆H₅₄NO₇P. La masse molaire est 523,68 g/mol.

Explications

Le facteur d'activation plaquettaire ou AGEPC (acétyl-glycéryl-éther-phosphocholine) est un médiateur biochimique qui agit comme un activateur phospholipidique. un médiateur dans de nombreuses fonctions des leucocytes, y compris l'agrégation plaquettaire, la dégranulation, l'inflammation et l'anaphylaxie. Il intervient dans les modifications de la perméabilité vasculaire, l'éclatement oxydatif, la chimiotactisme des leucocytes, ainsi que dans l'augmentation du métabolisme de l'acide arachidonique dans les phagocytes.

⭐ Voir aussi leur facteur de croissance pour les plaquettes (PDGF) avec le facteur de croissance dérivé des plaquettes.

Il est produit par différents types de cellules, mais surtout par celles qui participent à la défense de l'hôte, telles que les plaquettes, les cellules endothéliales, les neutrophiles, les monocytes et les macrophages. Il est produit en continu par ces cellules en petites quantités, qui augmentent considérablement en réponse à certains stimuli.

Évolution

La production de PAF (facteur d'activation plaquettaire) peut être trouvée dans les archives fossiles de protozoaires, levures, plantes, bactéries et mammifères. Le plus ancien exemple de PAF en tant que rôle régulateur a été trouvé chez les protozoaires. On pense que la fonction de régulation a divergé et est restée chez les organismes vivants qui commençaient à évoluer. Au cours de l'évolution, les fonctions du PAF dans la cellule ont changé et se sont développées.

La protéine antifongique PAF de Penicillium chrysogenum présente une activité inhibitrice de la croissance contre un large éventail de champignons filamenteux. Les preuves suggèrent que l'interruption de la signalisation par le Ca²⁺/l'homéostasie. ⭐ Il joue un rôle important dans les fondements du mécanisme du FAP en tant qu'inhibiteur de la croissance.

Le PAF provoque également une hyperpolarisation de la membrane plasmique et l'activation des canaux ioniques, suivie d'une augmentation des espèces d'oxygène réactif dans la cellule et de l'induction d'un phénotype d'apoptose.

Fonctions

Le PAF est utilisé pour transmettre des signaux entre les cellules voisines et agit comme une hormone, une cytokine et d'autres molécules de signalisation. Le système de signalisation peut déclencher des cascades inflammatoires et thrombotiques et permettre la médiation des interactions moléculaires et cellulaires (diaphonie) entre l'inflammation et la thrombose. Une signalisation non régulée peut provoquer une inflammation pathologique et peut causer une sepsis (septicémie), un choc et des blessures traumatiques. Le PAF peut être utilisé comme molécule de signalisation locale et parcourir de courtes distances, ou bien circuler dans tout le corps par voie endocrine.

Le PAF initie une réponse inflammatoire lors de réactions allergiques (démontré dans la peau humaine et dans les pattes et la peau de lapins et de rongeurs de laboratoire). La réponse inflammatoire est forcée par l'utilisation de vasodilatateurs, notamment de prostaglandine E1 (PGE et PGE2) et inhibée par les vasoconstricteurs. Il induit également l'apoptose d'une manière différente, indépendante du récepteur du PAF. La voie de l'apoptose peut être inhibée par la rétroaction négative de PAF acetylhydrolase (PAF-AH), une enzyme qui catabolise le facteur d'activation des plaquettes.

C'est un médiateur important de la bronchoconstriction (rétrécissement des bronches). Il provoque l'agrégation des plaquettes et la dilatation des vaisseaux sanguins. Par conséquent, il est important dans le processus homéostatique. À une concentration de 10 à 12 mol/L, le FAP provoque une réaction inflammatoire menaçant le pronostic vital dans les voies respiratoires, l'asthme étant l'un des symptômes.

Les toxines, telles que des fragments de bactéries détruites, induisent la synthèse de PAF, ce qui provoque une chute de la pression artérielle et réduit le volume de sang injecté dans le coeur, entraînant un choc et la mort.

Structure

Plusieurs espèces moléculaires du facteur d'activation plaquettaire dont la longueur de la chaîne latérale O-alkyle varie, ont été identifiées :

• Dans le carbone C1, une liaison éther (O-alkyle) avec une chaîne de 16 ou 18 atomes de carbone.
• Un groupe acétyle dans le carbone C2 dont la courte longueur augmente la solubilité du PAF, lui permettant de fonctionner comme un messager de signal soluble.
• Le C3 a une tête polaire en phosphocholine.

La structure chimique du PAF peut être très peu modifiée sans perdre son activité biologique. Par conséquent, de petits changements dans la structure du PAF pourraient entraîner la perte de sa capacité de signalisation.

Une enquête a permis de comprendre que les plaquettes et la réponse de la pression artérielle dépendaient de l'analogue sn-2 propionyle.

Si la liaison éther est supprimée en position sn-1, le PAF est dépourvu de tout type d'activité biologique.

L'élimination progressive des groupes méthyle en position sn-3 entraîne une diminution de l'activité biologique jusqu'à sa perte totale.

Biosynthèse

Le FAP est produit par la stimulation des basophiles, des monocytes, des neutrophiles polymorphonucléaires, des plaquettes et principalement des cellules endothéliales par remodelage des lipides. Il n'est pas stocké dans les cellules de manière à développer ses activités biologiques, mais il est synthétisé de manière ad hoc en réponse à des stimuli tels que les macrophages phagocytants ou les cellules endothéliales capturant la thrombine.

Il peut être synthétisé de manière enzymatique par deux voies : la synthèse de novo et la voie de remodelage :

• La voie de remodelage, la plus courante, est activée par des agents inflammatoires et serait la principale source de PAF dans des conditions pathologiques. Le précurseur du PAF est un phospholipide : phosphatidylcholine (PC). L'acide gras est éliminé de la position sn-2 du squelette à trois carbones du phospholipide par la phospholipase A2 (PLA2) pour produire l'intermédiaire lisse-PC (LPC). Un groupe acétate est ajouté par la LPC acétyltransférase (LPCAT) pour produire du PAF.
• La synthèse de novo est utilisée pour maintenir les niveaux physiologiques de PAF pendant une fonction cellulaire normale. Le PAF est produit à partir du composé 1-alkyle-2-lyso-sn-glycérol-3-P (AAG). Les acides gras se lient en position sn-1, le 1–0-hexadécyle étant le meilleur pour l'activité biologique. La phosphocholine est ajoutée à AAG sn-3.

Régulation biochimique

La concentration de PAF est contrôlée par la synthèse du composé et par l'action de PAF-acétylhydrolase (PAF-AH). Ils forment une famille d'enzymes capables de cataboliser et de dégrader le PAF et de le convertir en un composé inactif. Les enzymes de cette famille sont la phospholipase associée à la lipoprotéine A2, l'acétylhydrolase du PAF cytoplasmique et l'acétylhydrolase du PAF 1b.

Les cations jouent également un rôle important et participent à la régulation de la production de PAF. Le calcium joue un rôle dans l'inhibition des enzymes qui produisent le PAF en synthèse de novo. Les ions métalliques, les composés thiol, les acides gras, le pH, la compartimentation, la phosphorylation et la déphosphorylation sont également associés à la production de PAF et, bien que la régulation de ce composé ne soit pas encore connue en détail, on pense qu'ils travaillent ensemble pour contrôler la production.

Pharmacologie

Les antagonistes du PAF sont un type de récepteur de ligand ou un médicament qui ne provoque pas de réponse inflammatoire après la liaison, mais bloque ou diminue l'effet du PAF. Voici des exemples d'antagonistes du PAF :

• CV-3988 : se lie au récepteur du PAF et bloque les signaux d'expression et la liaison avec le PAF.
• SM-12502 : inhibe la formation de plaquettes et de médiateurs de l'inflammation. Il est métabolisé dans le foie par l'enzyme CYP2A6.
• Rupatadine : antihistaminique qui inhibe la liaison du récepteur au PAF, est utilisé dans les processus allergiques.

Les facteurs d'activation plaquettaire ont une importance clinique. Des niveaux élevés de PAF sont associés à une variété de conditions médicales :

• réactions allergiques.
• Accident cardiovasculaire.
• Sepsis (sepsie).
• Infarctus du myocarde.
• Colite, inflammation du gros intestin.
• Sclérose en plaques.

Les effets du FAP sur les réponses inflammatoires et les maladies cardiovasculaires sont bien connus, mais le FAP reste une grande inconnue et fait donc l'objet de débats dans le monde de la recherche. Les documents écrits ont doublé au cours des 15 dernières années, passant de 7 500 en 1997 à 13 000 en 2012.

Médicaments anti-PAF

Des médicaments anti-FAP sont actuellement utilisés dans des essais de réadaptation cardiaque. Ils bloquent les récepteurs de l'angiotensine II de type 1 afin de réduire le risque de fibrillation auriculaire chez les patients atteints de fibrillation paroxystique. Il est également utilisé pour diminuer les effets des allergies.

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