Acide mévalonique
Définition
L'acide mévalonique est un précurseur du cholestérol dans la voie de biosynthèse du mévalonate. L'acide mévalonique est un produit naturel présent dans Streptomyces lividans, Santalum album et d'autres micro-organismes. L'acide (R)-mévalonique est un métabolite trouvé ou produit par Saccharomyces cerevisiae.
L'acide mévalonique :
L'acide (R)-mévalonique est l'énantiomère (R) de l'acide mévalonique. C'est un acide conjugué d'un (R)-mévalonate. C'est un énantiomère d'un acide (S)-mévalonique.
Explications
L'acide mévalonique est un produit de l'enzyme HMG-CoA réductase qui est essentielle à la biosynthèse du cholestérol.
Il a été montré que dans les cellules cancéreuses du sein, l'inhibition de la formation de mévalonate avec la statine simvastatine désactive la voie PI3K–Akt–mTOR en augmentant l'expression de PTEN. Lorsque les produits en aval du mévalonate ont été ajoutés à la culture, la voie PI3K a été réactivée.
Alors que le mévalonate sert de précurseur des isoprénoïdes chez les eucaryotes et les archées, un rôle comparable pour le mévalonate chez les bactéries reste à établir.
L'acide mévalonique a été identifié comme un intermédiaire important dans la voie de synthèse du cholestérol. L'acide mévalonique perd son groupe carboxyle et crée cinq molécules isoprénoïdes carbonées qui, par condensations successives, forment le squalène, un hydrocarbure terpénique qui contient 30 atomes de carbone. Par cyclisation et autres modifications, ce composé aboutira finalement à du cholestérol. Trois phases seront considérées dans le processus de biosynthèse : (1) acétate en mévalonate, (2) mévalonate en squalène et (3) squalène en cholestérol.
Synthèse du cholestérol
La première étape engagée dans la voie de synthèse du cholestérol est la formation d'acide mévalonique. Trois molécules d'acétyl-CoA sont converties en acide mévalonique à six carbones.
Les deux premières étapes interviennent dans le cytoplasme et sont des réactions de condensation conduisant à la formation du 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-CoA (HMG-CoA). Ces réactions, catalysées par l'acétoacétyl-CoA thiolase et la HMG-CoA synthase, sont les mêmes que celles de la synthèse des corps cétoniques, bien que ces dernières interviennent au sein des mitochondries.
La synthèse du cholestérol comporte 37 étapes et, comme les acides gras, commence par l'acétyl-CoA, à partir duquel l'hydroxyméthylglutaryl-CoA (HMG-CoA) est synthétisé. La deuxième étape est sa conversion en mévalonate par l'action enzymatique de la HMG-CoA réductase.
C'est l'étape limitante et irréversible de la synthèse du cholestérol. Fait intéressant, c'est aussi le site d'action de l'inhibition par les statines et de l'activation de la transcription par la protéine 1 de liaison aux éléments régulateurs des stérols (SREBP1).
La synthèse du cholestérol est régulée par les taux de cholestérol, les glucagons et l'insuline. SREBP1 est régulé négativement par le cholestérol libre, établissant ainsi un équilibre entre la synthèse et les besoins des cellules normales.
Acidurie mévalonique
L'acidurie mévalonique est une maladie rare qui est la conséquence d'un déficit en mévalonate kinase, une erreur innée dans la biosynthèse du cholestérol. Environ 30 cas ont été signalés. Les données sur deux frères et soeurs atteints d'acidurie mévalonique ont contribué à la reconnaissance de cette pathologie.
Les résultats de laboratoire comprennent une élévation marquée de l'acide mévalonique dans l'urine; la concentration en acide mévalonique urinaire est comprise entre 500 et 56 000 mmol/mol de créatinine (normal : < 0,3 mmol/mol de créatinine). Les taux plasmatiques d'acide mévalonique sont également fortement augmentés (jusqu'à 540 µmol/L ; normal : < 0,04 µmol/L).
Les niveaux d'acide mévalonique ont tendance à être en corrélation avec la gravité de la maladie et à augmenter pendant les crises. La concentration de cholestérol sérique est normale ou légèrement diminuée. La concentration sérique de créatine kinase peut être considérablement augmentée. Les marqueurs inflammatoires sont élevés pendant les crises. L'IRM cérébrale peut révéler une atrophie progressive du cervelet.
Synonymes, antonymes
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