Mévalonate
Définition
Le mévalonate est un sel de l'acide mévalonique. La voie du mévalonate décrit une série de réactions dans lesquelles les protéines travaillent ensemble pour fabriquer des molécules. Ces molécules font partie de nombreux processus, dont la fabrication du cholestérol.
Le mévalonate, un intermédiaire biosynthétique omniprésent des isoprénoïdes, est utilisé comme hydratant dans les cosmétiques et comme produit chimique dans la recherche biochimique.
La voie du mévalonate :
Le cholestérol est le produit final de la voie du mévalonate. Elle passe par la production de squalène avant le cholestérol.
Explications
Des modifications de la voie du mévalonate peuvent entraîner la croissance des cellules cancéreuses. Les médicaments ou substances qui affectent cette voie sont utilisés pour traiter l'hypercholestérolémie et sont étudiés dans la prévention et le traitement du cancer et d'autres maladies.
L'addition de mévalonate ou de stérols au milieu de cellules de mammifères en culture s'accompagne d'une dégradation accélérée de la HMG-CoA réductase.
La découverte d'une voie alternative indépendante du mévalonate pour la biosynthèse des isoprénoïdes chez les bactéries a éliminé un goulot d'étranglement majeur dans l'étude des premières étapes de la biosynthèse des isoprénoïdes. Malgré l'accumulation de résultats étranges, inexplicables, voire contradictoires sur la biosynthèse des isoprénoïdes à partir de plantes et de bactéries, personne n'était prêt (y compris le groupe de l'auteur au début des travaux sur les triterpénoïdes bactériens) à réfuter le rôle unanimement accepté du mévalonate comme précurseur universel d'isoprénoïde.
Voie du mévalonate
Le cholestérol est le produit final de la voie du mévalonate. La première étape de la biosynthèse du cholestérol est la génération d'un 3-hydroxy-3-méthyl-glutaryl CoA (HMG-COA) à partir d'unités acétyl-CoA.
Ensuite, l'HMG-CoA est converti en mévalonate par l'action de l'HMG-CoA réductase sur la membrane du réticulum endoplasmique. C'est la seule réaction limitant la vitesse de la synthèse du cholestérol et c'est la cible des statines (médicaments hypocholestérolémiants).
Le mévalonate est ensuite converti en isoprénoïdes activés, l'isopentényl pyrophosphate et le diméthylallyl pyrophosphate (non représentés), d'où proviennent le farnésyl pyrophosphate (PP) et le squalène.
La cyclisation et l'oxygénation suivantes du squalène en lanostérol impliquent l'action de la squalène monooxygénase et de la lanostérol synthase (également connue sous le nom d'oxydosqualène cyclase, non représentée) et nécessitent de l'oxygène moléculaire et du nicotinamide adénine dinucléotide phosphate.
Cette conversion n'existe que chez les vertébrés. Enfin, la génération de cholestérol implique les modifications suivantes du lanostérol :
- déméthylation en C4α, C4β et C14;
- isomérisation de la double liaison 8(9) en une double liaison 7;
- désaturation pour former une 5 double liaison;
- réduction des doubles liaisons 14, 24 et 7.
Il est important de noter que la réduction de la double liaison 24, catalysée par la 3β-hydroxystérol 24-réductase (DHCR24) peut intervenir dans n'importe quel intermédiaire post-lanostérol, générant essentiellement deux voies parallèles, qui aboutissent soit au 7-déhydrocholestérol, soit au desmostérol, qui sont réduits en cholestérol par la 7-déhydrocholestérol réductase (DHCR7) ou DHCR24, respectivement.
Fermentation du mévalonate
L'approvisionnement actuel en mévalonate optiquement actif repose sur la production par fermentation de la levure Saccharomycopsis fibuligera (ADK 8107), dont la productivité en mévalonate est de 19 g/l pendant 12 jours.
Cependant, ce procédé de fermentation présente un inconvénient, à savoir que la levure consomme du mévalonate pour sa croissance, en particulier dans la phase logarithmique tardive, entraînant une diminution du rendement de production de mévalonate.
Pour surmonter ce problème, deux groupes de recherche ont tenté de développer une méthode alternative pour produire du mévalonate chez des hôtes hétérologues qui ne nécessitent ni ne consomment de mévalonate pour leur croissance. Comme hôte hétérologue, un groupe a choisi Streptomyces lividans (TK23) et l'autre a choisi E. coli.
Les deux organismes n'utilisent exclusivement que la voie MEP (voie de phosphate de méthylérythritol de la biosynthèse des isoprénoïdes) pour la croissance. La production hétérologue de mévalonate a été obtenue à la fois par S. lividans TK23 et E. coli modifiés par voie métabolique.
Diphosphate de mévalonate
La mévalonate diphosphate décarboxylase, une enzyme importante dans la biosynthèse du cholestérol et d'autres terpènes, catalyse la décarboxylation du mévalonate diphosphate (8.85) en isopentényl diphosphate.
Synonymes, antonymes
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