Cétogenèse

Définition

La cétogenèse est un processus métabolique par lequel les corps cétoniques sont produits suite au catabolisme des acides gras. La cétogenèse correspond, dans les mitochondries des cellules hépatiques, à la synthèse de corps cétoniques, essentiellement l'acétone, l'acide acétylacétique et l'acide β-hydroxybutyrique, à partir de trois molécules d'acétyl-coenzyme A.

Processus de cétogenèse et cétolyse :

Présentation de la cétogenèse, de la cétolyse et de la lipolyse.

Explications

Les corps cétoniques diffusent à travers les membranes et sont solubles dans le sang. Ils sont transportés vers le myocarde, le rein et le cerveau où ils sont transformés en acétyl-coenzyme A qui pourra entrer dans le cycle de Krebs.

Production

Les corps cétoniques sont produits principalement dans les mitochondries des cellules du foie. Sa synthèse intervient en réponse aux faibles niveaux de glucose et après l'épuisement des réserves de glycogène cellulaire. La production de corps cétoniques commence à libérer l'énergie stockée sous forme d'acides gras. Les acides gras sont décomposés enzymatiquement dans la β-oxydation pour former de l'acétyl-CoA.

Dans des conditions normales, l'oxydation de l'acétyl-CoA intervient dans le cycle de Krebs et son énergie est transférée sous forme d'électrons au NADH, au FADH2 et au GTP. Cependant, si la quantité d'acétyl-CoA générée dans le processus d'oxydation des acides gras est supérieure à la capacité de traitement du cycle de Krebs ou si l'activité dans ce processus est faible étant donné la faible quantité d'éléments intermédiaires tels que l'oxaloacétate, l'acétyl-CoA est utilisé pour la biosynthèse des corps cétoniques via l'acétyl-CoA et la β-hydroxy-β-méthylglutaryl-CoA (HMG-CoA).

Outre son rôle dans la synthèse des corps cétoniques, le HMG-CoA est également un intermédiaire dans la synthèse du cholestérol.

Régulation de la cétogenèse

L'insuline, le glucagon, le cortisol, les catécholamines et l'hormone de croissance sont les principales hormones impliquées dans la régulation endocrinienne de la cétogenèse.

La cétogenèse peut ou non exister, en fonction des niveaux de glucides disponibles dans les cellules ou dans le corps. Ceci est étroitement lié aux voies d'acétyl-CoA :

• Lorsque le corps est riche en glucides en tant que source d'énergie, le glucose est complètement oxydé en CO2; L'acétyl-CoA se forme comme intermédiaire dans ce processus, en commençant par entrer dans le cycle de Krebs, suivi par la conversion complète de son énergie chimique en ATP lors de l'échange de la chaîne d'électrons par un processus d'oxydation.
• Lorsque l'organisme dispose de glucides en excès, une partie du glucose est complètement métabolisée et une partie de celui-ci est stockée pour être utilisée avec l'acétyl-CoA afin de créer des acides gras (CoA est également recyclé ici).
• Lorsque le corps ne dispose pas de glucides libres, la graisse doit être décomposée en acétyl-CoA afin d'obtenir de l'énergie. L'acétyl-CoA n'est pas oxydé par le cycle de Krebs car les intermédiaires (principalement l'oxaloacétate) ont été épuisés pour alimenter le processus de gluconéogenèse, et l'accumulation d'acétyl-CoA qui en résulte active la cétogenèse.

La production de corps cétoniques dépend de la quantité d'acides gras libres disponibles pour la β-oxydation des acides gras hépatiques (FAO). Par conséquent, la lipolyse dans les adipocytes est le premier point de contrôle. Cette voie est activée par stimulation β-adrénergique à jeun, alors que l'insuline inhibe cette voie.

Un autre mécanisme de régulation physiologiquement important est la modulation du flux d'acyl-CoA par la carnitine acyltransférase 1 (CPT1), qui est activée lorsque les niveaux de malonyl-CoA diminuent. Le malonyl-CoA est le produit de la réaction catalysée par deux isoformes de l'acétyl-CoA carboxylase (ACC1 et ACC2). L'activité CPT1 est cruciale pour fournir des acides gras à la FAO mitochondriale, ce qui conduit à l'acétyl-CoA pour la production de corps cétoniques. Le troisième site de contrôle de la cétogenèse est la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl CoA synthase mitochondriale (HMG-CoA synthase), qui catalyse la première étape irréversible de la synthèse des corps cétoniques.

L'analyse quantitative du phosphoprotéome mitochondrial hépatique a révélé que HMCGS2 était l'une des protéines les plus phosphorylées, avec cinq sites de phosphorylation sur dix présentant des changements liés à la souche de souris, à l'âge ou à l'obésité/l'état diabétique.

En particulier, la phosphorylation de Ser456 par la protéine kinase A (PKA) et/ou la caséine kinase 2 (CK2), augmente l'activité de HMGCS2. Les auteurs ont également traité des cellules HEK293 transfectées avec HMGCS2 et construction avec milieu cétogène (appauvri en FBS et supplémenté en octanoate de sodium et agoniste PPARα Wy14,643). Ce traitement a augmenté p-Ser456 et l'activité enzymatique, suggérant que cette modification post-traductionnelle peut médier la synthèse améliorée de KB sur demande cétogène.

Chaque étape peut être influencée par la régulation hormonale (comme le changement du rapport molaire glucagon/insuline) et également par des facteurs transcriptionnels.

Cétogenèse et jeûne

Les régimes pauvres en glucides et en protéines et enrichis en graisses stimulent la synthèse hépatique des corps cétoniques. Ces molécules sont utilisées comme carburant alternatif pour la production d'énergie dans les tissus cibles. La synthèse et l'utilisation de corps cétoniques sont étroitement régulées à la fois au niveau transcriptionnel et hormonal. Le récepteur nucléaire activé par les proliférateurs de peroxysomes (PPAR nuclear), actuellement reconnu comme l'un des principaux régulateurs de la cétogenèse, intègre des signaux nutritionnels à l'activation des réseaux transcriptionnels régulant la β-oxydation et la cétogenèse des acides gras. De nouveaux facteurs, tels que les rythmes circadiens et les signaux paracrines, apparaissent comme des aspects importants de cette régulation métabolique.

Pendant le jeûne ou l'exercice prolongé, les acides gras sont libérés du tissu adipeux via la lipolyse des triglycérides. Les acides gras peuvent être internalisés et oxydés dans les hépatocytes. Par la suite, l'acétyl-CoA dérivé de la β-oxydation des acides gras est utilisé comme précurseur pour la synthèse des corps cétoniques (acétoacétate [ACA] et β-hydroxybutyrate [βOHB]).

Le βOHB est libéré dans la circulation et, après internalisation dans les tissus extra-hépatiques (voir schéma de présentation ci-dessus où le cerveau est représenté par le neurone) via MCT1 (monocarboxylate transporter 1) est utilisé comme substrat pour obtenir de l'acétyl-CoA et pour produire de l'énergie via le TCA (cycle de l'acide tricarboxylique) et chaîne de transport d'électrons.

Pathologie

Les corps cétoniques sont créés à des niveaux modérés dans le corps pendant que nous dormons et lorsque les glucides ne sont pas disponibles. Cependant, lorsque l'apport en glucides est inférieur à environ 80 g/jour, on dit que le corps est en état de cétose. On ignore si la cétose a des effets à long terme.

Si les taux de corps cétoniques sont trop élevés, le pH du sang chute, entraînant une acidocétose. Ceci est très rare et, en général, existe uniquement avec le diabète de type I sans traitement, et chez les alcooliques après avoir bu sans manger.

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