Effet Crabtree
Définition
L'effet Crabtree (ou répression du glucose) est le phénomène d'une diminution significative ou totale de la consommation d'oxygène par certains tissus ou microorganismes à fermentation facultative suite à l'atteinte de concentrations élevées en glucose. Ce type de tissus ou de micro-organismes, en présence d'une quantité excessive de glucose, déprime ou supprime complètement leurs processus oxydatifs aérobies.
L'utilisation de la fermentation en présence d'oxygène et à des concentrations élevées de glucose est appelée effet Crabtree. Les levures qui affichent un effet Crabtree sont Crabtree positives; les levures qui ne présentent pas d'effet Crabtree sont Crabtree négatives. L'effet Crabtree est parfois transitoire dans les cultures.
L'effet Crabtree :
Exemple d'effet Crabtree positif mettant en jeu le glucose et le galactose transformés respectivement en pyruvate et malate.
Explications
L'effet Crabtree est l'inhibition de la respiration et l'activation de la fermentation des levures en milieu riche en sucre. Cette forme de répression du glucose est nommé d'après le biochimiste anglais Herbert Grace Crabtree qui a oeuvré dans l'étude des cellules tumorales. Les cellules tumorales ont un métabolisme similaire, l'effet Warburg, dans lequel elles favorisent la glycolyse par rapport à la voie de phosphorylation oxydative.
L'effet Crabtree existe dans des lignées cellulaires métaboliquement adaptées qui sont cultivées dans des conditions hypoxiques/anaérobies avec une glycémie élevée. Ces cellules ont un besoin réduit de phosphorylation oxydative par le cycle TCA et dépendent de la glycolyse comme principale source d'énergie au lieu des mitochondries; par conséquent, ces cellules ont également une sensibilité réduite aux toxiques mitochondriaux.
L'ajout de galactose contourne l'effet Crabtree et augmente la dépendance des cellules à la phosphorylation oxydative mitochondriale; ces cellules sont plus sensibles à la toxicité mitochondriale. Par conséquent, le test de composés éventuellement toxiques sur des cellules cultivées dans des conditions hypoxiques/anaérobies par rapport à celles sous un ton élevé de galactose dévoile une toxicité mitochondriale sélective.
L'imipramine, un antidépresseur, produit une cytotoxicité, mais probablement pas par des effets sur les mitochondries puisque les cellules qui dépendent principalement des mitochondries pour l'énergie ne sont pas plus sensibles. En revanche, l'insecticide roténone produit une toxicité sélective dans les cellules nécessitant des mitochondries pour l'énergie (présence de galactose) indiquant une toxicité mitochondriale.
Levures
Un exemple est Saccharomyces cerevisiae, une levure de fermentation osmophile unicellulaire facultative, qui entre en activité de fermentation lorsque la concentration en sucre dans le substrat dépasse 50 g/L, donnée par la répression catabolique du cycle de Krebs. Voir aussi la voie d'Embden-Meyerhof.
Les levures Crabtree positives utilisent la fermentation même en présence d'oxygène, où elles pourraient, en principe, s'appuyer sur la voie respiratoire. Ceci est surprenant car la fermentation a un rendement en ATP beaucoup plus faible que la respiration (2 ATP contre environ 18 ATP par glucose).
Origines de l'effet
L'effet Pasteur indique que l'oxygène inhibe la fermentation. Cependant, certaines espèces de levures produisent de l'éthanol dans des conditions aérobies si le milieu contient une quantité suffisamment importante de sucres. L'alcool étant toxique pour les levures, il ralentit leur reproduction et limite la productivité de la production de levures.
Une augmentation de la concentration de glucose accélère la glycolyse, entraînant la formation de quantités appréciables d'ATP par la voie de phosphorylation du substrat. Cela réduit le besoin de phosphorylation oxydative intervenant dans le TCA via la chaîne de transport d'électrons et réduit donc la consommation d'oxygène. En fait, le phénomène semble avoir évolué comme un mécanisme compétitif (en raison de la nature antiseptique de l'éthanol) à l'époque où les premiers fruits sur Terre sont tombés des arbres.
Simulation de l'effet Crabtree
Une étude complète a été réalisée pour les divers aspects quantitatifs de la croissance et la formation de produits intermédiaires, ce qui permet une simulation de l'effet Crabtree. La dynamique de croissance s'accompagne de la formation de produits intermédiaires tels que des acides organiques et des alcools, qui pourraient être toxiques. Ces produits sont excrétés dans des conditions aérobies et doivent être distingués des produits de fermentation, qui sont les produits finaux du métabolisme microbien dans des conditions anoxiques.
Des exemples bien connus de tels intermédiaires de croissance aérobie sont l'acétate (E. coli et autres entérobactéries), l'éthanol avec S. cerevisiae, et autres. C'est ce qu'on appelle un effet Crabtree. Au sens le plus général, l'effet Crabtree décrit le phénomène de compétition métabolique entre la fermentation (phosphorylation au niveau du substrat) et le métabolisme aérobie du glucose via le cycle de l'acide tricarboxylique (TCA) et la chaîne de transport d'électrons observé en aérobiose en présence de fortes concentrations de glucose.
Ainsi, un effet Crabtree est similaire à l'effet Pasteur bien connu, la seule différence étant que la fermentation n'est pas induite par un manque d'oxygène mais par un excès de glucose. Habituellement, l'effet Crabtree est observé dans une culture chemostat limitée en glucose exécutée à une série de taux de dilution, D. Des augmentations progressives de D amènent finalement la culture à l'état où le glucose est converti en produits 2C (acétate, acétaldéhyde, et éthanol) tandis que le rendement et l'activité respiratoire diminuent.
Cori, Warburg et Crabtree en pratique clinique
Chez les patients gravement malades, des taux élevés de lactate plasmatique, causés par un taux élevé de cycle de Cori, sont souvent confondus avec une hypoxie tissulaire. Cependant, la glycolyse du glucose en lactate (effets Warburg et effet Crabtree), qui déclenche le cycle de Cori, est causée par la stimulation de la pyruvate déshydrogénase kinase (PDK).
Comparaison des effets Pasteur, Warburg et Crabtree :
Comparaison entre l'effet Pasteur, l'effet Warburg et l'effet Crabtree. L'effet Pasteur est l'inhibition tonique de la glycolyse par la respiration mitochondriale qui est abrogée par l'anoxie. L'effet Warburg est l'affaiblissement de l'effet Pasteur, conduisant à la production de lactate malgré la présence d'oxygène. L'effet Crabtree est l'inhibition de la respiration mitochondriale par une glycolyse augmentée, conduisant également à la production de lactate. Notez que les effets Warburg et Crabtree ne peuvent être distingués sans une connaissance détaillée des événements biochimiques impliqués
Cette enzyme inhibe le complexe pyruvate déshydrogénase (PDH), entraînant une diminution de la production d'acétyl-CoA dérivée de la glycolyse et, par conséquent, une diminution de l'oxydation du glucose. Lorsque le dichloroacétate, un inhibiteur de la PDK, a été administré à des patients septiques, la production de lactate a diminué et le pyruvate a produit de l'acétyl-coA, contribuant à la production de citrate qui est ensuite oxydé dans le cycle du TCA.
Cela démontre que la fonction oxydative mitochondriale est intacte mais que l'oxydation du glucose est activement inhibée. Ceci est en outre soutenu par l'oxydation préférentielle des acides gras, comme cela a été observé dans la septicémie et les traumatismes, les maladies chroniques, les événements anabolisants de la vie, l'obésité et les tissus cancéreux.
Au total, ces mécanismes épargnent le glucose et limitent ainsi la dégradation des protéines. Ces données démontrent que les acides gras sont facilement oxydés et qu'il existe une bonne explication à l'hyperlactatémie modeste, souvent retrouvée chez les patients gravement malades ou traumatisés et qui, par conséquent, n'est pas nécessairement liée à une hypoxie ou à une perfusion tissulaire insuffisante.
L'interrupteur métabolique qui conduit à la résistance à l'insuline dans les états inflammatoires consiste en une inhibition de l'oxydation du glucose et de la synthèse du glycogène, et en une stimulation de la gluconéogenèse à partir des squelettes lactate et carboné des acides aminés glucogéniques dérivés de la dégradation des protéines. Ces trois modifications du métabolisme du glucose représentent la marque de l'insulino-résistance et expliquent le manque de flexibilité métabolique qui, compte tenu de ce qui précède, peut être considéré comme une réponse adaptative bénéfique dans les états inflammatoires.
Synonymes, antonymes
4 synonymes (sens proche) de "effet Crabtree" :
0 antonyme (sens contraire).
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L'expression EFFET CRABTREE est dans la page 2 des mots en E du lexique du dictionnaire.
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