Effet Warburg

Définition

L'effet Warburg est un passage de la phosphorylation oxydative à une glycolyse aérobie rapide qui s'accompagne d'un taux élevé de production de lactate. L'effet Warburg est une forme particulière de métabolismes cellulaires avec des niveaux élevés d'absorption de glucose et une conversion accrue du glucose en lactose dans la voie glycolytique. Il est l'affaiblissement de l'effet Pasteur, conduisant à la production de lactate malgré la présence d'oxygène.

L'effet Warburg avec glycolyse aérobie :

En 1924, Otto Warburg a noté que les cellules cancéreuses, contrairement aux tissus normaux, fermentent le glucose en lactate même lorsqu'il y a suffisamment d'oxygène pour soutenir la phosphorylation oxydative : elles effectuent une glycolyse aérobie).

Explications

L'effet Warburg est associé à une augmentation de la glycolyse résultant de la régulation à la hausse de plusieurs enzymes glycolytiques majeures. La régulation à la hausse de l'activité de l'hexokinase (HK) due à l'effet Warburg a été impliquée dans la chimiorésistance dans de nombreux types de cancer, y compris le cancer de l'ovaire (OVCA) qui est l'un des cancers gynécologiques les plus meurtriers en raison de son taux de mortalité élevé.

Otto Warburg a reçu le prix Nobel en 1931 pour la découverte de l'effet qui porte son nom.

✅ Même en présence d'une grande quantité d'oxygène, les cellules cancéreuses présentent une forme particulière de métabolisme cellulaire caractérisée par des niveaux élevés d'absorption de glucose et une conversion accrue du glucose en lactose (fermentation) via la voie glycolytique. Ce phénomène, appelé effet Warburg et également connu sous le nom de glycolyse aérobie, est reconnu depuis de nombreuses années. Cliniquement, la "faim de glucose" des tumeurs est utilisée pour les visualiser par tomographie par émission de positrons (TEP), dans laquelle les patients reçoivent une injection de 18F-fluorodésoxyglucose, un dérivé non métabolisable du glucose qui est préférentiellement absorbé dans les cellules tumorales (ainsi que normales, tissus en division active comme la moelle osseuse). La plupart des tumeurs sont TEP-positives, et celles à croissance rapide le sont nettement.

Au coeur de l'effet Warburg se trouve une question simple : pourquoi est-il avantageux pour une cellule cancéreuse de s'appuyer sur une glycolyse apparemment inefficace (qui génère deux molécules d'ATP par molécule de glucose) au lieu d'une phosphorylation oxydative (qui génère 36 molécules d'ATP par molécule de glucose) ? Tout en réfléchissant à cette question, il est important de reconnaître que les cellules normales à croissance rapide, comme dans les tissus embryonnaires, reposent également sur la fermentation aérobie. Ainsi, le métabolisme de Warburg n'est pas spécifique au cancer, mais plutôt une propriété générale des cellules en croissance qui est exploitée par les cellules cancéreuses.

La réponse à cette énigme est étonnamment simple : la glycolyse aérobie fournit aux cellules tumorales à division rapide les intermédiaires métaboliques nécessaires à la synthèse des composants cellulaires, contrairement à la phosphorylation oxydative mitochondriale.

La raison pour laquelle les cellules en croissance reposent sur la glycolyse aérobie devient évidente lorsque l'on considère qu'une cellule en croissance a une exigence biosynthétique stricte; il doit dupliquer tous ses composants cellulaires - ADN, ARN, protéines, lipides et organites - avant de pouvoir se diviser et produire deux cellules filles. Rappelez-vous que l'effet net de la phosphorylation oxydative est de prendre une molécule de glucose, C₆H₁₂O₆, et de la combiner avec six molécules d'O₂ pour produire six molécules d'eau H2O et six molécules de CO2, qui sont perdues par la respiration.

Ainsi, alors que la phosphorylation oxydative "pure" produit de l'ATP en abondance, elle ne produit aucun fragment carboné pouvant être utilisé pour construire les composants cellulaires nécessaires à la croissance (protéines, lipides et acides nucléiques). Même les cellules qui ne se développent pas activement doivent éloigner certains intermédiaires métaboliques de la phosphorylation oxydative pour synthétiser les macromolécules nécessaires au maintien cellulaire.

En revanche, dans les cellules en croissance active, seule une petite fraction du glucose cellulaire est dérivée par la voie de phosphorylation oxydative, de sorte qu'en moyenne, chaque molécule de glucose métabolisée produit environ quatre molécules d'ATP (au lieu des deux molécules qui seraient créées par glycolyse "pure"). Vraisemblablement, cet équilibre dans l'utilisation du glucose (fortement biaisé vers la fermentation aérobie, avec un peu de phosphorylation oxydative) atteint un "point idéal" métabolique optimal pour la croissance. Il s'ensuit que les cellules en croissance dépendent du métabolisme mitochondrial.

Cependant, la principale fonction métabolique des mitochondries dans les cellules en croissance n'est pas de générer de l'ATP, mais plutôt d'effectuer des réactions qui génèrent des intermédiaires qui peuvent être détournés pour être utilisés comme précurseurs dans la synthèse des éléments constitutifs cellulaires. Par exemple, la biosynthèse des lipides nécessite l'acétyl coenzyme A (acétyl-CoA), et l'acétyl-CoA est largement synthétisé dans les cellules en croissance à partir d'intermédiaires tels que le citrate qui sont générés dans les mitochondries.

Rôle des hexokinases (HK)

La famille des hexokinases comprend quatre isoformes principales : HKI, II, III et IV. Cependant, le HKII est la principale isoforme exprimée dans les cancers en raison de son phénotype glycolytique élevé, et sa régulation positive a été associée à la survie tumorale et à la chimiorésistance. HKII catalyse la phosphorylation du glucose en glucose-6-phosphate dans l'étape engagée de la glycolyse.

HKII entre en compétition pour les sites de liaison du VDAC sur la membrane externe mitochondriale et empêche la libération de facteurs pro-apoptotiques tels que Bax et Bad. Cette caractéristique anti-apoptotique de HKII pourrait contribuer à la survie des cellules tumorales et à la chimiorésistance dans les OVCA. Les données immunohistochimiques de 110 patients épithéliaux OVCA ont révélé que l'expression de HKII est associée de manière significative à la chimiorésistance et à une diminution de la survie sans progression (PFS).

L'expression de HKII est également un facteur pronostique indépendant de récidive précoce. Bien que HKII ait été impliqué dans un éventail de cancers, son rôle mécaniste dans la chimiorésistance à l'OVCA et l'apoptose induite par le CDDP est largement inconnu. Comprendre le mécanisme sous-jacent derrière le rôle exact de HKII dans la chimiorésistance à l'OVCA aidera à concevoir des médicaments personnalisés pour cibler le gène.

Comparaison des effets Pasteur, Warburg et Crabtree :

Les 3 schémas montrent les différences entre l'effet Pasteur, l'effet Warburg et l'effet Crabtree.

Altérations métaboliques favorisant la croissance = l'effet Warburg

L'effet Warburg est au moins en partie dû au fait que les cellules cancéreuses n'utilisent pas leurs mitochondries dans la même mesure et de la même manière que les cellules non cancéreuses. La respiration mitochondriale est associée à la production d'espèces réactives de l'oxygène (ROS), qui sont des composés très réactifs et potentiellement mortels.

Bien que les espèces réactives de l'oxygène (ROS) tels que le radical superoxyde (O₂^-.) et le peroxyde d'hydrogène (H2O2) aient des fonctions biologiques légitimes à de faibles concentrations cellulaires, ils endommagent les biomolécules, inhibent la croissance et provoquent la mort cellulaire à des concentrations cellulaires élevées.

Étant donné que l'environnement pauvre en oxygène qui existe fréquemment dans les tumeurs favorise la formation de ROS via la chaîne de transport d'électrons mitochondriale, la capacité accrue de glycolyse et la dépendance réduite au métabolisme mitochondrial protègent les cellules cancéreuses des conséquences négatives de l'augmentation des niveaux de ROS. Essentiellement, les cellules cancéreuses sont capables de "refuser" la production de ROS par leurs mitochondries en "augmentant" le taux de glycolyse aérobie.

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