Glutaminase

Définition

Une glutaminase est une enzyme qui catalyse l'hydrolyse de la glutamine sous sa forme acide, en acide glutamique ou glutamate, et ammoniaque. La glutaminase a des isoenzymes spécifiques aux tissus et cellules.

Dans les reins, la glutaminase a un rôle important dans les cellules gliales et la fonction urinaire. En biochimie, la L-glutaminase est utilisée pour traiter le cancer.

Schéma du fonctionnement de la glutaminase :

La glutaminase catalyse la réaction suivante : Glutamine + H₂O - glutamate + NH₃.

Explications

La glutaminase (EC 3.5.1.2, glutamine aminohydrolase) est une enzyme amidohydrolase qui génère du glutamate à partir de la glutamine. Elle est principalement trouvée dans les reins et d'autres tissus. Elle est une enzyme importante pour la formation d'ammoniaque urinaire par protéinogenèse.

Isoenzymes

Le catabolisme de la glutamine est initié par l'une ou l'autre des deux isoformes de la glutaminase mitochondriale : la glutaminase hépatique et glutaminase rénale.

Les deux types d'isoenzymes sont :

• La glutaminase de type hépatique n'est exprimée que dans les hépatocytes périportaux du foie postnatal, où elle couple efficacement la production d'ammoniac avec la synthèse d'urée.
• La glutaminase de type rénal (rein) est abondante dans les reins, le cerveau, l'intestin, le foie foetal, les lymphocytes et les cellules transformées, où l'ammoniac résultant est libéré sans autre métabolisme.

Les deux isoenzymes ont des propriétés structurales et cinétiques différentes qui contribuent à leur fonction et à leur régulation à court terme. Bien qu'il existe un degré élevé d'identité dans les séquences d'acides aminés, les deux glutaminases sont les produits de gènes différents mais apparentés.

Les deux isoenzymes sont également soumises à une régulation à long terme. La glutaminase hépatique est augmentée pendant la famine, le diabète et une alimentation riche en protéines, tandis que la glutaminase de type rénal est augmentée uniquement dans les reins en réponse à une acidose métabolique. Les adaptations de la glutaminase hépatique sont médiées par des changements dans le taux de transcription, tandis que la glutaminase de type rénal est régulée au niveau post-transcriptionnel.

Inhibiteurs de glutaminase

L'utilisation d'inhibiteurs de la glutaminase représente un moyen d'aider au traitement de certains cancers.

Des tests en pharmacothérapie génétique vérifient le potentiel thérapeutique de l'inhibition de la glutaminase. Cependant, cela est difficile à tester car il y a une pénurie d'inhibiteurs neuroactifs de la glutaminase. Par exemple, ce test est appliqué pour mesurer quantitativement l'ammoniac dérivé de la glutamine dans des lignées cellulaires de cancer du poumon avec une expression différentielle de la glutaminase.

Le CB-839 (télaglénastat) est un inhibiteur oralement biodisponible de la glutaminase, avec une activité antinéoplasique potentielle. Lors de l'administration orale, le CB-839 inhibe de manière sélective et irréversible la glutaminase, une enzyme mitochondriale essentielle à la conversion de l'acide aminé glutamine en glutamate. En bloquant l'utilisation de la glutamine, la prolifération dans les cellules à croissance rapide est altérée. Les tumeurs dépendantes de la glutamine dépendent de la conversion de la glutamine exogène en métabolites du glutamate et du glutamate pour à la fois fournir de l'énergie et générer des éléments de base pour la production de macromolécules, nécessaires à la croissance et à la survie des cellules.

Rôle de la glutaminase dans l'intestin

La glutaminase est l'enzyme qui hydrolyse la glutamine, le principal carburant respiratoire de l'intestin, pour produire du glutamate et de l'ammoniaque. La glutaminase a un rôle central dans le métabolisme intestinal et le système digestif : les produits de la réaction catalysée par la glutaminase peuvent être transaminés, catabolisés pour donner de l'énergie ou utilisés pour la biosynthèse des nucléotides pyrimidiniques.

Les traitements expérimentaux qui privent l'intestin de glutamine induisent une atrophie intestinale. Des facteurs sont connus pour réguler l'activité de la glutaminase, mais la régulation de la glutaminase dans l'intestin grêle est encore mal comprise.

Gène codant GLS

Ces dernières années, des efforts considérables sont consacrés au développement d'inhibiteurs à petites molécules ciblant le gène codant de la glutaminase (gène GLS) et ses fomes en interaction. Les informations structurelles du gène codant GLS humain recombinant tronqué ou complet complexé avec le substrat (glutamine), le produit (glutamate), l'activateur allostérique phosphate ou les inhibiteurs sont maintenant disponibles.

En rapport avec "glutaminase"

• acide glutamique

  

  L'acide glutamique est un acide aminé non essentiel présent dans les protéines végétales et animales.

• adénosine désaminase

  

  L'adénosine désaminase (ADA) est une enzyme qui dégrade les purines en catalysant la désamination irréversible de l'adénosine (et désoxyadénosine) en inosine...

• désaminase

  

  Une désaminase (aminohydrolase) est une enzyme hydrolase qui catalyse une désamination, entraînant la perte d'un groupement amine -NH2.

• glutamate

  

  Le glutamate, la forme ionique de l'acide glutamique, est un puissant neurotransmetteur excitateur qui est libéré par les cellules nerveuses du cerveau.