Phosphodiestérase

Définition

Une phosphodiestérase (PDE) est une enzyme qui catalyse l'hydrolyse de l'AMPc et du GMPc. Les phosphodiestérases sont des enzymes hydrolysant les nucléotides cycliques conservés au cours de l'évolution. Les PDE ont une distribution étendue et un rôle modulateur dans presque tous les organes et environnements cellulaires. En médecine, un grand nombre de médicaments (inhibiteurs de PDE) ont été développés pour contrôler les fonctions spécifiques de chaque famille de PDE.

Une réaction de catalyse par la phosphodiestérase :

La liaison du récepteur couplé à la protéine G au ligand active l'adénylate cyclase qui forme l'AMPc par l'ATP. La réaction est catalysée par la phosphodiestérase. L'inhibition de la phosphodiestérase conduit à diverses fonctions physiologiques. ATP, adénosine triphosphate; cAMP, adénosine monophosphate cyclique; 5′ AMP, 5′ Adénosine monophosphate.

Rôles et actions des phosphodiestérases

Chez les eucaryotes supérieurs, les seconds messagers, la guanosine monophosphate cyclique (GMPc) et l'adénosine monophosphate cyclique (AMPc) sont des molécules signal des principales voies de transduction fondamentales dans la régulation de multiples fonctions cellulaires. Les phosphodiestérases (PDE), une superfamille d'enzymes hydrolysant l'AMPc et le GMPc, jouent un rôle majeur dans la régulation fine de la concentration en nucléotides cycliques dans les cellules.

À ce jour, onze familles d'isoenzymes PDE codées par 24 gènes distincts ont été identifiées chez des mammifères présentant des propriétés biochimiques distinctes, notamment une spécificité de substrat et une expression spécifique de tissu. Les familles d'isoenzymes PDE4, PDE7 et PDE8 ne peuvent hydrolyser que l'AMPc. Les PDE5, PDE6 et PDE9 sont spécifiques du GMPc, tandis que tous les autres membres ont des spécificités de substrat double.

Les sous-familles de PDE sélectives pour l'AMPc et le GMPc, distribuées de manière différentielle dans les cellules et les tissus, font l'objet d'intenses recherches pharmacologiques dans le domaine de l'inflammation, de la cognition, de la lipogenèse et de la fibrose, ainsi que de la différenciation cellulaire, de l'apoptose, de la prolifération et du cancer.

Parmi les différentes PDE, la PDE4 spécifique de l'AMPc est fortement exprimée dans les tissus cardiovasculaires, les muscles lisses, le cerveau, les kératinocytes et les cellules du système immunitaire, y compris les cellules T, les monocytes, les macrophages, les neutrophiles, les cellules dendritiques et les éosinophiles. Les données rapportées montrent que l'inhibition de la PDE4 peut augmenter efficacement le niveau intracellulaire d'AMPc et aider à moduler les réponses inflammatoires et immunitaires.

À l'heure actuelle, la PDE4 représente une stratégie thérapeutique efficace dans de nombreuses affections inflammatoires, notamment l'asthme, la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC), la fibrose pulmonaire idiopathique, le psoriasis, la dermatite atopique (MA), la maladie intestinale inflammatoire (MICI), l'arthrite rhumatismale (PR), lupus et inflammation du système nerveux. Les inhibiteurs de la PDE4, tels que le roflumilast, l'aprémilast et le crisaborole ont également été successivement approuvés pour le traitement de l'inflammation des voies respiratoires, ainsi que pour diverses maladies de la peau.

Plusieurs inhibiteurs de la PDE4 ont été développés pour le traitement de l'inflammation avec une efficacité thérapeutique prometteuse. Bon nombre de ces inhibiteurs de la PDE4 nouvellement synthétisés, déjà dans des études précliniques avancées, présentent un résultat anti-inflammatoire important et à large spectre. Grâce à la large distribution tissulaire de cette PDE, son inhibition peut réduire la réponse inflammatoire induite par les macrophages, les cellules dendritiques (DC), les cellules T helper Th1, Th2 et Th17, augmentant la production de cytokines anti-inflammatoires macrophages, qui peuvent interférer avec le phénotype et les fonctions des lymphocytes B.

Dans divers modèles cellulaires, il a également été montré que l'AMPc a des effets anti-fibrotiques marqués, et est directement impliqué dans la régulation des fonctions cellulaires des cellules pulmonaires et bronchiques, ainsi que des fonctions des cellules impliquées dans les processus inflammatoires. Des taux élevés d'AMPc favorisent également la relaxation des cellules musculaires lisses du poumon (ASMC) et réduisent la prolifération et la migration des cellules ASMC et/ou des fibroblastes pulmonaires, ainsi que leur capacité à synthétiser des protéines de la matrice extracellulaire. De plus, des niveaux élevés d'AMPc réduisent fortement la transition des fibroblastes aux myofibroblastes. Toutes ces observations ouvrent la voie à un intérêt accru pour les inhibiteurs de PDE pour le contrôle des maladies respiratoires.

Inhibiteurs de la phosphodiestérase

Étant donné que les fractions phosphate cyclique des phosphodiestérases ont fonctionné comme des seconds messagers intracellulaires dans de nombreux processus physiologiques, leur inhibition peut affecter la physiologie normale du système vivant. Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) font partie des médicaments fréquemment prescrits, en raison de leur efficacité en tant qu'agents analgésiques, antipyrétiques et anti-inflammatoires. Ils sont connus pour bloquer la voie de la cyclooxygénase.

Dans des données limitées, les AINS ont montré un potentiel anti-tumoral, et l'inhibition de la phosphodiestérase a supposé être l'un des mécanismes. À ce jour, aucune autre évaluation n'a été effectuée. En outre, les AINS sont classés comme inhibiteurs de la cyclooxygénase et l'inhibition de la phosphodiestérase peut imprimer ses effets secondaires. Cette étude examine pour la première fois les effets des AINS sur l'inhibition de la phosphodiestérase.

Action des inhibiteurs de phosphodiestérase 4 (PDE4) :

Mécanisme d'action des inhibiteurs de la phosphodiestérase 4 (PDE4i). Les PDE4i inhibent la dégradation de l'adénosine monophosphate cyclique (AMPc) en 5′  adénosine monophosphate (5′-AMP) entraînant une augmentation des niveaux d'AMPc, qui détend les muscles lisses et inhibe l'inflammation et la fibrose.

L'activité contre la phosphodiestérase 1 de venin de serpent a été dosée sur un spectrophotomètre lecteur de plaque de microtitrage. L'inhibiteur sélectif de la COX-2, le célécoxib, a présenté une puissante activité inhibitrice de la PDE1, à des doses thérapeutiques, avec une valeur IC₅₀ de 29,4 µM. Les résultats de notre étude sont révélateurs de nouvelles actions pharmacologiques des inhibiteurs de la cyclooxygénase. Les propriétés inhibitrices de la PDE ont de nouveaux effets de médicaments déjà existants. Ces effets supplémentaires pourraient être potentiellement utiles aux chercheurs pour évaluer d'autres états physiologiques et pathologiques.

Les inhibiteurs de la phosphodiestérase sont des médicaments utilisés dans la gestion et le traitement de plusieurs maladies. Ces maladies comprennent la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC), la dysfonction érectile (DE), l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP), l'hyperplasie bénigne de la prostate (HBP), l'insuffisance cardiaque décompensée aiguë, le psoriasis, l'arthrite psoriasique (PA), la dermatite atopique (DA) et l'apnée néonatale.

Les inhibiteurs de phosphodiestérase 3 (PDE3) :

Le schéma met en évidence les différentes pathologies actuellement traitées par les inhibiteurs de la phosphodiestérase (ici PDE3) qui sont en commun avec les troubles liés à l'infection par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV2).

Dans la classe des médicaments qui empêchent la dégradation de l'AMPc et/ou du GMPc, l'inhibiteur de phosphodiestérase présente des effets de relaxation des muscles lisses, vasodilatateurs et bronchodilatateurs. Cette activité donne les indications, l'action et les contre-indications des inhibiteurs de la phosphodiestérase en tant qu'agent précieux dans la gestion des maladies citées et autres troubles, le cas échéant.

La caféine est un inhibiteur de phosphodiestérase

La caféine, la molécule qui donne du punch au café et au cola, a un certain nombre d'effets physiologiques. Au niveau cellulaire, la caféine bloque l'action de la phosphodiestérase (PDE). À l'intérieur des cellules, la phosphodiestérase décompose normalement le deuxième messager chimique, l'adénosine monophosphate cyclique (AMPc). De nombreuses hormones et neurotransmetteurs ne peuvent pas traverser la membrane cellulaire et exercent donc leurs actions indirectement via ces seconds messagers. Lorsqu'ils se lient à un récepteur à la surface d'une cellule, cela déclenche une réaction chimique en chaîne appelée cascade enzymatique qui entraîne la formation de seconds messagers chimiques.

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