Glucuronidation
Définition
La glucuronidation est un mécanisme majeur de formation de substrats hydrosolubles à partir de xénobiotiques, conduisant à leur élimination de l'organisme dans la bile ou l'urine. Elle implique l'addition covalente d'acide glucuronique à un produit chimique.
La glucuronidation est un mécanisme d'élimination et de détoxification pour une foule de composés lipophiles qui comprend des médicaments, des produits chimiques environnementaux et des endobiotiques.
Le processus de glucuronidation :
Glucuroconjugaison : les UGT facilitent une attaque par un groupe nucléophile du substrat lipophile (aglycone) sur l'atome de carbone anomérique de la fraction acide glucuronique de l'acide glucuronique UDP pour former un dérivé d'acide β-d-glucopyranosiduronique (glucuronide) du substrat d'origine et du diphosphate d'uridine. Plusieurs groupes fonctionnels peuvent être soumis à la glucuronidation, y compris les groupes hydroxyle (phénol et alcool), carboxyle, thiol et carbone acide, ainsi que les résidus amino primaires, secondaires et tertiaires.
Explications
Bien que la glucuronidation soit classiquement considérée comme une réaction de type phase II agissant sur les produits hydroxylés générés par monooxygénation, la glucuronidation est souvent l'étape initiale de biotransformation dans le métabolisme de nombreux xénobiotiques. De nombreux médicaments et produits chimiques environnementaux tels que les phénols, les naphtols, l'alcool, les amines et les acides carboxyliques peuvent être glucuronidés directement sans être convertis en substrat par des réactions de phase I.
Les réactions de glucuronidation sont catalysées par une famille d'enzymes appelées uridine diphosphate-glucuronosyltransférases (UGT), qui ont probablement évolué en réponse au besoin d'excréter des composés lipophiles du corps. Le substrat endogène glucuronidé le plus étudié est la bilirubine. La conjugaison de la bilirubine avec le glucuronide est essentielle pour empêcher la bilirubine non conjuguée circulante de traverser la barrière hémato-encéphalique et de provoquer un ictère nucléaire et des lésions neurologiques irréversibles.
Les glucuronidations d'autres composés endogènes (hormones stéroïdes, acides biliaires, hormone thyroïdienne et sérotonine) sont bien documentées; cependant, la signification physiologique précise de ces réactions reste mal définie. De nombreux xénobiotiques, y compris des médicaments de presque toutes les classes d'agents thérapeutiques, sont directement glucuronidés. De plus, les humains ont la capacité de former des glucuronides uniques de plusieurs amines tertiaires (cyclobenzaprine et tripélennamine) et du 6-O-glucuronide de morphine, qui ne sont pas observés chez les animaux de laboratoire.
La glucuronidation de nombreux médicaments dans le foie humain est également stéréosélective et énantiosélective.
La glucuronidation est une réaction majeure et très fréquente de conjugaison. Il s'agit du transfert sur le substrat d'une molécule d'acide glucuronique à partir du cofacteur acide uridine-5′-diphospho-α-D-glucuronique (UDPGA). L'enzyme catalysant cette réaction est constituée d'un certain nombre de protéines codées par des gènes de la superfamille UGT. Les transférases UDPGA humaines (UGT) connues pour métaboliser les xénobiotiques sont les produits de deux familles de gènes, UGT1 et UGT2. L'acide glucuronique existe dans l'UDPGA dans la configuration 1α, mais les produits de conjugaison sont des β-glucuronides. Cela est dû au fait que le mécanisme de la réaction est une substitution nucléophile avec inversion de configuration (SN2). En effet, tous les groupes fonctionnels capables de subir une glucuronidation sont des nucléophiles, une caractéristique commune qu'ils partagent malgré leur grande variété chimique.
Synonymes, antonymes
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