Quinolone
Définition
La quinolone est un antibiotique qui inhibe la réplication de l'ADN par interaction avec l'enzyme ADN gyrase. Les antibiotiques quinolones sont la classe d'inhibiteurs de la topoisomérase la plus performante à ce jour. La plupart des quinolones utilisées en clinique appartiennent au groupe fluoroquinolone, caractérisée par le fait qu'elle comporte un groupe fluorure dans l'anneau central, normalement en position 6.
La quinolone :
Les relations structure-activité (SAR) observées des substitutions de noyau de quinolone. Le plus souvent R5 = H, mais la sparfloxacine (une fluoroquinolone de 3e génération (FQ) abandonnée) a R5 = NH2.
Explications
Les quinolones constituent un groupe d'agents chimiothérapeutiques synthétiques (agents à activité antimicrobienne à toxicité sélective), c'est-à-dire qu'elles ne sont pas produites par des micro-organismes, contrairement aux antibiotiques. Par exemple, l'uranidine.
Actuellement, quatre générations de quinolones sont utilisées comme agents chimiothérapeutiques, parmi lesquelles on peut trouver, comme exposants connus, l'acide nalidixique, la ciprofloxacine, l'ofloxacine, la moxifloxacine et la lévofloxacine. Ces composés sont souvent utilisés contre les micro-organismes résistants aux antibiotiques.
Les quinolones de première et deuxième générations inhibent sélectivement le domaine de la ligase de l'ADN gyrase de la bactérie (topoisomérase II), laissant le domaine de la nucléase intact. L'activité de l'ADN gyrase chez les bactéries à Gram négatif est constante et essentielle au maintien de la topologie de l'ADN bactérien. L'activité de la nucléase sans l'action de blocage du domaine de la ligase entraîne la fragmentation de l'ADN bactérien. Les quinolones de troisième et quatrième génération sont plus sélectives du domaine de la ligase de la topoisomérase IV et sont donc plus appropriées pour couvrir les infections de bactéries à Gram positif.
Il interrompt la reproduction bactérienne et la réplication de l'acide ribonucléique, il est nécessaire que les deux brins de la double hélice de l'ADN soient séparés. Cependant, tout ce qui sépare les cordons provoque un enroulement excessif ou un surenroulement positif excessif de l'ADN. Ce processus est régulé par l'ADN gyrase, responsable de l'introduction continue de superessifs négatifs, qui soulagent la courbure de l'ADN.
Le groupe antibiotique quinolone bloque l'activité de la sous-unité A de l'ADN gyrase bactérien (topoisomérase II). Ils ont une action bactéricide rapide, qui dépend de la dose (en fonction de la concentration de l'antibiotique). Les quinolones interfèrent avec la réplication de l'ADN en bloquant ou en inhibant les enzymes topoisomérase II et topoisomérase IV, des enzymes essentielles à la topologie de l'ADN. L'ADN gyrase est un type de topoisomérase II et l'une des cibles préférées des quinolones dans le cas des bactéries à Gram négatif. L'ADN topoisomérase IV, découverte peu de temps après la découverte de l'ADN gyrase, est un autre objectif des quinolones dans le cas des bactéries à Gram positif, alors qu'un certain nombre d'espèces bactériennes ont été détectées et que mécanisme d'action implique l'inhibition des deux enzymes. Les deux enzymes sont vitales pour la vie de la bactérie en ce sens que la transcription, la réplication, la réparation et le stockage de l'ADN dépendent indirectement du bon fonctionnement desdites enzymes; l'inhibition de ces enzymes entraîne l'annihilation de la bactérie.
On pense que le mécanisme d'action des quinolones, du point de vue chimique, implique l'interaction des fonctions carbonyle, carboxyle et fluor avec des résidus d'acide aspartique, de sérine et de lysine des enzymes mentionnées ci-dessus et avec les résidus de purine, guanine et magnésium (II) présents dans l'ADN. Ces interactions créent un "verrou" sur les topoisomérases, ce qui ne peut permettre le mouvement (dirigé par l'ATP) d'ouvrir les brins d'ADN, ce qui rompt les processus nucléiques nécessaires à la vie de la bactérie.
La pefloxacine est une molécule antibiotique, de la classe des quinolones qui inhibe l'ADN gyrase bactérienne. Le méthyl-2 quinoléine est un anesthésique peu toxique couramment utiliser pour capturer et pouvoir examiner un poisson parasité, voire opérer un poisson malade.
Antibiotiques quinolones
Les antibiotiques quinolones sont la classe d'inhibiteurs de la topoisomérase la plus performante à ce jour. Ce sont des antimicrobiens synthétiques dont le composé initial, l'acide nalidixique, a été découvert comme sous-produit de la synthèse de la chloroquine en 1962. Ils sont utilisés pour traiter les infections bactériennes causées à la fois par des bactéries Gram-positives et Gram-négatives, y compris, mais sans s'y limiter, les infections des voies urinaires (IVU), la pyélonéphrite, la gastro-entérite, les maladies sexuellement transmissibles telles que la gonorrhée, la tuberculose, la prostatite, la pneumonie communautaire et les infections de la peau et des tissus mous.
Cependant, en raison d'une augmentation de la résistance et des problèmes de toxicité, leur utilisation dans le traitement des infections bénignes a été contre-indiquée. L'augmentation mondiale de la résistance aux antibiotiques a galvanisé la recherche de nouveaux antibiotiques contre des cibles bien établies et de nouvelles cibles. Cela a également suscité de nouvelles recherches sur les antibiotiques dont le mode de destruction est moins bien établi, ainsi que sur la façon dont les bactéries y deviennent résistantes. Ceci est certainement vrai dans le cas des quinolones.
Les quinolones inhibent le surenroulement et la relaxation de l'ADN en se liant à la fois à la gyrase et à l'ADN et en stabilisant le complexe gyrase-ADN-clivé. Ceci est également vrai pour le topo IV, qui est la cible principale dans un certain nombre d'espèces Gram-positives. Cependant, cela dépend souvent de la quinolone spécifique, et il a été démontré que certaines quinolones ciblent les deux enzymes de manière égale. Un examen approfondi fournit plus d'informations sur le ciblage différentiel de la gyrase et du topo IV par les quinolones et ses conséquences.
Il a été démontré que les quinolones ont des interactions avec les deux sous-unités de l'enzyme (GyrA et GyrB pour la gyrase et ParC et ParE pour la topo IV). La recherche sur la nature de la liaison FQ a conduit à plusieurs mécanismes potentiels et à la suggestion qu'elle peut impliquer plusieurs étapes. Les structures cristallines publiées en 2009 et 2010 ont indiqué un modèle convaincant susceptible de représenter le principe et le mode de liaison le plus stable.
Dans ce modèle, on voit que le médicament est intercalé entre des bases d'ADN au niveau du site de clivage de l'ADN; l'intercalation des quinolones dans l'ADN ont été proposées à partir de travaux antérieurs. Le modèle d'intercalation représente une explication désormais bien établie de la liaison FQ, dans laquelle le médicament se lie à la région de porte de l'ADN de l'enzyme tout en s'intercalant partiellement dans l'ADN du substrat.
Il semble que les médicaments puissent profiter de la structure modifiée de l'ADN au niveau du site de clivage pour s'intercaler entre les bases d'ADN au niveau des sites de rupture. Dans les structures cristallines aux rayons X, une molécule FQ s'intercale entre les bases à chaque cassure de l'ADN, induisant un pli. Le substituant C-7 du FQ dépasse légèrement de l'ADN, évitant les conflits défavorables avec les bases d'ADN de chaque côté.
Ce modèle explique également l'action accrue des FQ sur les quinolones de première génération, où le substituant fluor perturbe probablement l'équilibre électronique de la structure partiellement aromatique et renforce les interactions d'empilement pi avec les bases de l'ADN. Les substituants carbonyle en C-3 et -4 contribuent aux contacts essentiels et sous-tendent la formation d'un pont eau-ion métallique.
Ce pont ionique eau-métal s'est avéré médier les interactions entre le médicament et l'enzyme cible; il s'agit d'un ion Mg2+ non catalytique dans un complexe octaédrique avec quatre molécules d'eau et les oxygènes carbonyle FQ C-3/C-4. Deux de ces ligands d'eau interagissent avec les résidus d'enzymes, S83 et D87, dans GyrA (en utilisant la numération d'E. coli), complétant le pont. Les interactions entre la position 466 dans GyrB et le cycle C-7 du FQ sont également importantes pour la liaison du composé.
Ces interactions entre les quinolones et le complexe topoisomérase-ADN piègent la topoisomérase sur l'ADN, rendant l'enzyme incapable de surenrouler ou de détendre l'ADN. Ce complexe topoisomérase-ADN-quinolone transforme également l'enzyme en une protéine toxique qui bloque la machinerie de réplication et de transcription, provoquant potentiellement des cassures mortelles à double brin.
Synonymes, antonymes
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En rapport avec "quinolone"
Un antibiotique est une substance d'origine animale ou végétale qui inhibe la croissance ou détruit les bactéries et autres micro-organismes.
Une enzyme est un catalyseur biologique, presque toujours une protéine. Elle accélère le déroulement d'une réaction chimique spécifique dans la cellule.
Une fluoroquinolone (quinolone avec fluor) est un agent antibactérien synthétique qui inhibe la synthèse de l'ADN.
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