Topoisomérase

Définition

Une topoisomérase est une enzyme responsable des modifications de la topologie des molécules d'ADN requises dans le surfilage. Il y a deux classes principales : le type I (sous-classes de topoisomérase I et III) et le type II chez les eucaryotes (topoisomérases II et IV) qui, chez les bactéries, correspond à l'enzyme gyrase.

Les deux topoisomérases :

À gauche, la topoisomérase I (une isomérase) est en combinaison avec de l'ADN, et à droite, avec la topoisomérase II.

Explications

Les topoisomérases sont une catégorie d'enzymes appartenant à la classe des isomérases qui régulent le métabolisme de l'ADN, découvertes par James Wang et Martin Gellert pour l'ADN topo-isomérase. En particulier, les topoisomérases déterminent une augmentation ou une diminution du degré de surenroulement. Ces enzymes jouent un rôle fondamental dans le conditionnement et la réplication de l'ADN. Plus en détail, ils sont capables d'introduire temporairement un brin d'ADN simple ou double.

Fonction

L'acide désoxyribonucléique (ADN) est une molécule trop complexe et extrêmement longue pour être facilement contenue dans un contenant biologique tel qu'une cellule (dans le cas des procaryotes) ou un noyau (chez les eucaryotes). Une topoisomérase est un facteur de relaxation.

La longueur de l'ADN du chromosome d'Escherichia coli, par exemple, est de 1,7 mm, la longueur d'une cellule typique de la même bactérie n'étant que de 2 μm : plus de 800 fois plus petite que son propre ADN. Pour atteindre un degré de compacité pouvant être contenu dans l'ADN, garantissant l'accès rapide à l'information codée à l'intérieur de celui-ci, les cellules possèdent l'appareil de topoisomérase, dont la fonction est précisément d'introduire des super-enrobages dans le super-ADN. La topologie introduit une grandeur particulière, appelée numéro de liaison Lk, pour quantifier le degré de superenroulement : Lk augmente avec les super-bobines positives (levogiri) et diminue avec les supercoils négatives (dextrorotors).

⭐ Deux molécules d'ADN qui ne diffèrent que par un changement du nombre de liaison sont appelées topoisomères.

La stabilité dérivée de la configuration en double hélice de l'ADN réside naturellement dans le fait qu'il est très difficile, grâce à cette configuration, de séparer les deux brins, rendant indispensable l'action des hélicases ou d'autres enzymes pour permettre la transcription des séquences d'ADN codant protéines, ou même si les chromosomes vont être répliqués. Dans le cas de chromosomes circulaires comme ceux des bactéries, dans lesquels la double hélice est jointe aux extrémités formant un cercle littéralement fermé, les deux brins sont topologiquement enroulés ou noués. C'est-à-dire que les boucles d'ADN identiques, mais avec des nombres de tours différents sur elles-mêmes, sont des topoisomères et ne peuvent être interconverties par aucun processus n'impliquant pas la rupture des deux brins d'ADN. Les topoisomérases catalysent et guident le détachement de l'ADN et l'étirement 3 créant des ruptures momentanées dans les brins d'ADN et en utilisant comme résidu catalytique une tyrosine très conservée sur le plan de l'évolution.

L'insertion d'un génome viral dans les chromosomes et d'autres formes de recombinaison génétique nécessite également l'action des topoisomérases.

Topoisomérase de type I

Deux cas se distinguent pour les topoisomérases de type I :

• Fonction de la topoisomérase I chez les bactéries : la topoisomérase bactérienne Je ne peux relaxer que les super enroulements négatifs. Il a besoin d'ions magnésium pour son activité. Les topoisomérases procaryotes I se lient de manière covalente à l'extrémité 5 'de la rupture du brin au moyen d'une liaison phosphotyrosine. Ceci conserve l'énergie de la liaison clivée et permet aux deux extrémités d'être recombinées après la topoisomérisation. L'enzyme n'a pas besoin d'énergie sous forme d'ATP pour son activité.
• Fonction de la topoisomérase I chez les eucaryotes : la topoisomérase eucaryote I détend à la fois l'ADN super enroulé positivement et négativement. Il se lie à l'extrémité 5′ (résidu de phosphate) de la rupture du brin au moyen d'un groupe hydroxyle d'un résidu de tyrosine et provoque la rotation des segments 3′. À la suite de la décristallisation des sections d'ADN juste lues, ce qui est nécessaire pour les processus de transcription et de réplication, le super enroulement dans les zones adjacentes de l'hélice entraîne automatiquement une torsion excessive de la double hélice de l'ADN, accompagnée de forces de torsion. Pour contrecarrer les forces de torsion, le surenroulement positif est relâché par la topoisomérase eucaryote de type I. La topoisomérase de type I provoque une rupture simple brin sans consommer d'ATP. À son départ de l'ADN, elle referme la pause. Par la suite, la topoisomérase I et IV élimine les déviations négatives de l'état tordu et rétablit ainsi l'état physiologique normal.

Topoisomérase de type II

Pour le type II, il se distingue encore deux cas :

• Fonction de la topoisomérase II chez les bactéries : la topoisomérase II bactérienne provoque un surenroulement négatif de l'ADN. Cela leur permet de relaxer l'ADN surenroulé positivement et d'introduire une torsion négative dans l'ADN détendu. Il induit des cassures double brin; le supercoiling négatif intervient sous la consommation d'ATP.
• Fonction de la topoisomérase II eucaryote alpha : la topoisomérase II alpha eucaryote peut relaxer les surenroulements positifs et négatifs par une rupture double brin avec la consommation d'ATP. D'une part, les topoisomérases de type II neutralisent les forces de torsion mentionnées ci-dessus et influencent d'autre part l'agencement spatial de l'ADN. Dans le cadre de la consommation d'ATP, ils génèrent une rupture temporaire d'ADN double brin, de sorte qu'une partie d'hélice adjacente peut traverser l'espace formé. Cela permet des ordres complets de chromatine.

Pertinence médicale et importance médicale

Les antibiotiques de la famille des inhibiteurs de la gyrase inhibent la topoisomérase II et une partie IV. Les médicaments cytostatiques tels que l'irinotécan sont parmi les inhibiteurs de la topoisomérase.

De nombreux médicaments agissent en interférant avec les topoisomérases. Tous les antibiotiques à large spectre de la famille des fluoroquinolones, tels que la ciprofloxacine, agissent en interférant avec la fonction des topoisomérases bactériennes de type II, qui provoquent des ruptures incontrôlables des brins d'ADN dues à l'accumulation de contraintes internes boucles. Ces petites molécules inhibitrices agissent comme des bactéricides efficaces simplement en vérifiant la capacité naturelle de la topoisomérase à atténuer le stress structurel en créant des ruptures contrôlées dans les brins d'ADN.

Certains types de médicaments chimiothérapeutiques appelés inhibiteurs de la topoisomérase agissent en interférant avec les topoisomérases eucaryotes des mammifères dans les cellules cancéreuses. Comme les topoisomérases remplissent également la fonction structurelle de soulagement des stress causés par le curling de l'ADN, l'inhibition des topoisomérases eucaryotes induit des ruptures de l'ADN qui obligent les cellules à entrer dans le cycle de mort cellulaire programmé (apoptose). Cependant, cet effet des lésions de l'ADN peut provoquer des néoplasmes secondaires chez les personnes traitées, de sorte que le rapport coût-bénéfice dans ce type de traitement est pris en compte.

La topoisomérase I est l'antigène reconnu par les anticorps anti-Scl-70 dans la sclérodermie de la maladie auto-immune.

L'ADN topo-isomérase, ou le facteur de relaxation

Un ADN topo-isomérase, ou un facteur de relaxation en biologie, qualifie une enzyme qui catalyse la modification de la topologie de l'ADN. Les topoisomérases (type I : EC 5.99.1.2 et type II : EC 5.99.1.3) sont des enzymes capables d'agir sur la topologie de l'ADN, soit en l'enchevêtrant pour permettre un stockage plus compact ou en le démêlant pour contrôler la synthèse. des protéines et pour en faciliter la réplication. Ces enzymes sont nécessaires en raison des problèmes inhérents causés par la configuration structurelle de l'ADN.

⭐ L'ADN topoisomérase de type II est appelé l'ADN gyrase.

L'ADN a une structure sous la forme d'une double hélice dans laquelle deux brins ou chaînes de sucre 2-désoxyribose reliés par des ponts phosphate sont superposés, avec quatre bases, l'adénine, la thymine, la cytosine et la guanine. Le creux central de cette hélice ressemble presque aux marches d'un escalier en colimaçon, cette structure permet de conserver le matériel génétique de manière stable. Mais déjà Watson et Crick avaient remarqué que les deux brins d'ADN étaient roulés et tordus l'un sur l'autre, ce qui nécessiterait nécessairement un mécanisme capable de développer et de séparer les brins pour permettre l'accès aux informations stockées.

Découverte

La nécessité de cette enzyme a été reconnue avant même sa découverte, lorsque Watson et Crick ont résolu le problème de la double hélice de l'ADN; Les auteurs ont noté qu'il devrait exister un mécanisme capable de résoudre ou de résoudre les problèmes liés à cette caractéristique structurelle. La première topoisomérase révélée, type I de E. coli, a été découverte par James C. Wang.

En rapport avec "topoisomérase"

• diastéréoisomère

  

  Un diastéréoisomère est chacun de deux stéréoisomères (mêmes formules moléculaires et séquences d'éléments liés) non énantiomères sans être des images miroir...

• gyrase

  

  Une gyrase est une enzyme qui modifie l'orientation spatiale des molécules d'ADN fermées.

• isomérase

  

  Une isomérase est une enzyme qui catalyse les réactions d'isomérisation, qui est la conversion d'un composé en une structure isomérique.

• isomère

  

  Les isomères sont des molécules dont les formules brutes sont identiques mais qui diffèrent par l'arrangement des atomes les uns par rapport aux autres.