Endostatine
Définition
L'endostatine est un polypeptide de 184 acides aminés, correspondant au domaine globulaire trouvé à l'extrémité C-terminale du collagène de type 18. Cette statine est le plus étudié des inhibiteurs endogènes de l'angiogenèse. L'endostatine agit également pour inhiber la prolifération des cellules endothéliales vasculaires.
L'endostatine avec l'endorépelline :
L'endostatine est un fragment C-terminal naturel de 20 kDa dérivé du collagène de type 18. Elle sert d'agent anti-angiogénique, similaire à l'angiostatine et à la thrombospondine.
Explications
L'endostatine, le fragment carboxy-terminal du collagène de type 18, a été découvert en 1997 et décrit comme un inhibiteur de l'angiogenèse et de la croissance tumorale dans les cellules d'hémangioendothéliome murin, et a depuis fait l'objet d'études intensives. La région charnière de l'endostatine contient plusieurs sites de clivage protéolytiques où les métalloprotéinases matricielles (MMP), les cathepsines et les élastases sont capables de séparer l'endostatine. Sous sa forme clivée, l'endostatine est capable d'interagir avec les récepteurs de la membrane cellulaire et d'inhiber la prolifération et la migration des cellules endothéliales et de stimuler la mort cellulaire par apoptose.
Grâce à ces mécanismes, l'endostatine s'est avérée être un inhibiteur efficace de la croissance tumorale et, sous une forme recombinante modifiée, a été libérée pour le traitement des patients atteints de CBNPC en Chine.
Des études animales récentes utilisant des vecteurs adénoviraux pour l'administration d'endostatine dans l'oeil ont démontré une réduction et/ou inhibition de la néovascularisation.
Mécanisme d'action
Le mécanisme d'action exact de l'endostatine n'est pas complètement connu. Un large éventail de cibles a été étudié et des études indiquent que de multiples voies de signalisation sont impliquées dans la médiation des effets de l'endostatine. En bref, il a été démontré que l'endostatine se lie directement au récepteur KDR/Flk-1 du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF), interférant ainsi avec la signalisation du VEGF, entraînant une inhibition de la prolifération et de la migration des cellules endothéliales. L'endostatine peut également favoriser la dégradation de la β-caténine, entraînant l'arrêt du cycle cellulaire par inhibition du promoteur cycline-D1. De plus, des études montrent que l'endostatine est capable de se lier à l'intégrine α5β1 cavéoline-1, entraînant une diminution de la migration cellulaire et inhibant l'activation ou la promatrice MMP-2.
L'endostatine a également été signalée comme étant importante dans plusieurs autres pathologies en plus du cancer. Dans un modèle d'ossification ectopique de souris, l'endostatine a pu réduire la formation osseuse. Dans d'autres modèles murins, il a également été observé que l'endostatine inhibe la progression de la sclérose péritonéale et de la néphropathie diabétique.
Propriétés d'anti-angiogenèse
L'endostatine, un autre inhibiteur endogène de l'angiogenèse, ainsi que des fragments de celle-ci ont été récemment isolés du vitré. L'endostatine de souris se compose de 184 acides aminés à l'extrémité carboxyle non collagène du collagène 18 (coll 18), et est libérée de coll 18 par clivage protéolytique.
La production et la libération d'endostatine sont encore mal comprises, mais il s'est avéré qu'elle est exprimée dans certains tissus différenciés (par exemple, les reins et le foie) et qu'elle circule librement dans le sérum. L'endostatine bloque l'activation de la protéine kinase activée par les mitogènes (MAPK) dans les cellules endothéliales. Il inhibe spécifiquement la prolifération et la migration des cellules endothéliales in vitro et inhibe puissamment l'angiogenèse in vivo. L'endostatine fait actuellement l'objet de recherches agressives en tant que candidat pour le traitement du cancer chez l'homme.
Coll 18, la source d'endostatine, est largement exprimée chez la souris et l'homme. Chez la souris, la coll 18 a été mise en évidence de manière proéminente dans toutes les membranes basales oculaires, à l'exception de la membrane de Descemet. Il est associé à des fibrilles de collagène dans le vitré qui sont reliées à la membrane limitante interne. L'endostatine intracellulaire a été trouvée dans l'épithélium du cristallin et l'épithélium non pigmenté du corps ciliaire.
Il a été suggéré qu'il existe un anneau d'endostatine extracellulaire autour du vitré et de la chambre antérieure qui pourrait physiologiquement empêcher la néovascularisation. Les souris knock-out Coll 18 ont retardé la régression du système vasculaire hyaloïde et du VHP. De nouvelles mutations dans la coll 18 ont été associées au syndrome de Knobloch et les patients atteints de ce syndrome, qui n'avaient pas d'endostatine mesurable dans leur sérum, avaient des vaisseaux sanguins foetaux persistants dans le vitré, similaires à ceux de la souris knock-out pour l'endostatine.
Action sur le cancer
La thérapie traditionnelle du cancer cible généralement la tumeur proprement dite. Cependant, la vascularisation nouvellement formée exerce un rôle majeur dans le développement et la progression du cancer. L'autophagie, en tant que mécanisme biologique d'élimination des protéines endommagées et des produits de stress oxydatif libérés dans le milieu tumoral, pourrait aider à la résolution de la tumeur en sauvant les cellules subissant des modifications ou en induisant la mort des cellules autophagiques des vaisseaux sanguins tumoraux. Des fragments clivés de protéoglycanes de la matrice extracellulaire apparaissent comme des acteurs clés dans la modulation de l'angiogenèse et de l'autophagie des cellules endothéliales. Une caractéristique essentielle de la progression du cancer est le remodelage de la membrane basale et la libération de formes transformées de ses constituants.
L'endostatine, générée à partir du collagène 18, et l'endorépelline, le segment C-terminal du grand protéoglycane perlecan, possèdent une double activité en tant que modificateurs à la fois de l'angiogenèse et de l'autophagie des cellules endothéliales. La manipulation de ces formes traitées de manière endogène, situées dans la membrane basale au sein des tumeurs, pourrait représenter de nouvelles approches thérapeutiques pour l'éradication du cancer.
Synonymes, antonymes
1 synonyme (sens proche) de "endostatine" :
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