Polyamine

Définition

Une polyamine est une petite alkylamine chargée positivement qui est essentielle dans un certain nombre de processus eucaryotes cruciaux, comme la croissance et le développement cellulaires normaux.

Une polyamine est un polycation aliphatique de faible poids moléculaire, très chargée. Les polyamines sont omniprésentes dans toutes les cellules vivantes. En raison de leurs charges positives, les polyamines se lient aux macromolécules telles que l'ADN, l'ARN et les protéines. Elles sont impliquées dans divers processus, notamment la régulation de l'expression des gènes, la traduction, la prolifération cellulaire, la modulation de la signalisation cellulaire.

Métabolisme des polyamines :

Les polyamines sont des amines aliphatiques omniprésentes, courtes et chargées positivement, essentielles à la croissance, à la prolifération cellulaire et à la différenciation cellulaire normales.

Explications

L'intérêt a augmenté au cours des 30 dernières années pour les polyamines naturellement abondantes putrescine (diamine), spermidine (triamine) et spermine (tétramine), dont il a été démontré qu'elles étaient impliquées dans un grand nombre de processus cellulaires.

Par exemple, les polyamines participent à la modulation de la structure de la chromatine, à la transcription et à la traduction des gènes, à la stabilisation de l'ADN, à la transduction du signal, à la croissance et à la prolifération cellulaires, à la migration, à la stabilité de la membrane, au fonctionnement des canaux ioniques et aux interactions récepteur-ligand Les polyamines semblent exercer leur rôle par le biais d'interactions ioniques, en raison de leur caractéristique structurelle unique de charges positives régulièrement espacées.

À l'intérieur de la cellule, les polyamines sont présentes à des concentrations proches de millimolaires. Il existe un équilibre entre les polyamines liées à différentes molécules polyanioniques (principalement l'ADN et l'ARN) et les polyamines libres. Le pool de polyamines libres représente 7 à 10 % de la teneur totale en polyamines cellulaires.

Liste des polyamines avec noms et structures :

Les polyamines sont représentées par de nombreuses molécules.

Seules les polyamines intracellulaires libres sont disponibles pour les besoins cellulaires immédiats et sont donc soumises à une réglementation stricte. Les polyamines sont maintenues dans une plage très étroite parce que la diminution de leurs concentrations inhibe la prolifération cellulaire tandis que l'excès semble être toxique. Par conséquent, les piscines en polyamine libre sont régulées de manière très rapide, sensible et précise. Cette régulation est réalisée à quatre niveaux : la synthèse de novo, l'interconversion, la dégradation terminale et le transport.

Métabolisme des polyamines

La synthèse de polyamines intervient dans le cytoplasme des cellules de tous les tissus. Les polyamines sont synthétisées à partir de deux acides aminés : la L-méthionine et la L-ornithine (un acide aminé qui ne se trouve pas dans les protéines, qui est produit dans le cadre du cycle de l'urée).

Dans les cellules de mammifères, la putrescine est formée par décarboxylation de l'ornithine, une réaction catalysée par l'enzyme ornithine décarboxylase (ODC). L'ornithine est disponible à partir du plasma et peut également être formée dans la cellule à partir de l'arginine par l'action de l'arginase.

La synthèse de la spermidine et de la spermine nécessite l'action de deux enzymes : premièrement, la S-adénosyl-méthionine décarboxylase (AdoMetDC) pour la synthèse du donneur d'aminopropyle; et deuxièmement, une enzyme transférase (spermidine synthase ou spermine synthase) qui catalyse le transfert du groupe aminopropyle vers les groupes amines primaires de putrescine ou de spermidine, respectivement.

La spermine et la spermidine sont également régulées par la présence d'une voie d'interconversion distinctive, où elles sont acétylées (par spermidine/spermine acétyltransférase SSAT) et oxydées (par la polyamine oxydase POA) en putrescine.

Le troisième niveau de régulation du métabolisme des polyamines est la dégradation terminale des polyamines : l'oxydation des groupes aminés primaires (terminaux) produit des dérivés de polyamines qui ne peuvent pas être transformés en polyamines. Les polyamines sont oxydées par une variété d'oxydases avec différents modes d'action et besoins en cofacteurs.

Compte tenu de leur importance fondamentale, il n'est pas surprenant que le niveau intracellulaire de polyamines doive être maintenu dans des limites très étroites. La diminution des niveaux de polyamine interfère avec la croissance cellulaire, conduisant à l'arrêt de G1 chez S. cerevisiae et à la létalité embryonnaire chez la souris. Des niveaux anormalement élevés de polyamines semblent être toxiques, provoquant l'apoptose dans les cellules de mammifères. La teneur en polyamine est augmentée dans de nombreux cancers provenant des tissus épithéliaux, tels que la peau et le côlon.

La régulation unique des polyamines

La première enzyme limitant le taux dans la voie de biosynthèse de la polyamine est l'ornithine décarboxylase (ODC). L'ODC est étroitement régulée, et l'une des protéines de mammifères les plus rapidement dégradées, et sa dégradation est régulée par les polyamines de manière indépendante de l'ubiquitine.

Ceci est réalisé par un mécanisme unique dans lequel une protéine induite par la polyamine appelée antizyme (Az) se lie et inactive l'ODC, puis le cible pour une dégradation rapide indépendante de l'ubiquitine par le protéosome 26S. Il a également été démontré que l'Az régule le transport des polyamines à travers la membrane plasmique via un mécanisme encore inconnu. La production d'Az nécessite un décalage de cadre ribosomique +1 unique, qui est stimulé par les polyamines. Pris ensemble, la synthèse Az et la fonction Az constituent un circuit de régulation de rétroaction maintenant l'homéostasie des polyamines.

Une autre protéine pertinente pour la régulation de l'ODC et le métabolisme cellulaire des polyamines est une protéine, appelée inhibiteur d'antizyme (AzI). AzI présente une homologie profonde à l'ODC, mais manque d'activité de décarboxylation de l'ornithine. Il a été démontré que l'affinité d'Az avec AzI était supérieure à son affinité pour l'ODC. Par conséquent, AzI peut sauver ODC de son complexe avec Az, et empêcher la dégradation autrement rapide de l'ODC. Étonnamment, contrairement à la dégradation de l'ODC, la dégradation de l'AzI est dépendante de l'ubiquitine et inhibée par l'Az.

L'activité ODC est induite lors de la stimulation de la croissance des cellules quiescentes. et est augmenté de manière constitutive dans les cellules transformées par les oncogènes, traitées avec des cancérogènes, infectées par des virus et dans une variété de tumeurs malignes.

Polyamines et régulation de la croissance cellulaire

La croissance cellulaire normale est régulée de manière cyclique par l'augmentation et/ou la diminution de protéines spécifiques et de protéines kinases connues sous le nom de cyclines et de kinases dépendantes des cyclines (cdks). Les concentrations d'ODC et de polyamine changent également au cours du cycle cellulaire; Il y a un pic précoce d'ODC à la phase G1, suivi d'une augmentation de la teneur en polyamine, et d'une deuxième augmentation pendant la phase G2 et avant la mitose. Par conséquent, les polyamines et les cyclines/cdks montrent des changements progressifs tout au long du cycle cellulaire, mais l'interaction entre ces deux ensembles de molécules régulatrices reste à définir.

Il n'est donc pas surprenant que l'épuisement du pool intracellulaire de polyamines entraîne un arrêt de la croissance. Le point d'arrêt varie selon le type d'enzyme polyamine-biosynthèse inhibée et le médicament utilisé. Par exemple, l'inhibition de l'ODC avec son inhibiteur spécifique DFMO entraîne un blocage de phase G1.

L'épuisement des polyamines induit la voie MAPK et élève l'activité de la kinase régulée par le stress (JNK). L'augmentation de MAPK/JNK induit la protéine suppresseur de tumeur p53, qui à son tour peut augmenter la transcription de p21, inhibant cdk et provoquant l'accumulation de la forme hypophosphorylée de la protéine de rétinoblastome.

Comme les polyamines sont étroitement corrélées avec la régulation de la croissance cellulaire, il y a eu un effort croissant au cours des dernières années pour lier le métabolisme des polyamines au cancer. L'augmentation des niveaux de polyamines est associée à une prolifération cellulaire accrue, une diminution de l'apoptose et une expression accrue des gènes associés à l'invasion tumorale et aux métastases, faisant ainsi de leur métabolisme une cible pour le traitement et la prévention du cancer.

Cependant, de nombreuses études présentant des preuves sur l'implication des polyamines dans la modulation des réponses transcriptionnelles cellulaires sont pour la plupart sporadiques, abordant des notions spécifiques et décrivant des processus particuliers à affecter. Ainsi, une approche généralisée de la question de la régulation transcriptionnelle par les polyamines est nécessaire pour comprendre les mécanismes par lesquels les cellules modifient l'expression des gènes en s'ajustant à la variation des niveaux de polyamines.

Dérèglement des polyamines

Dans des conditions physiologiques normales, la teneur en polyamine intracellulaire est étroitement régulée par un réseau régulé fin d'enzymes biosynthétiques et cataboliques et un système de transport. Le dérèglement de ce réseau est fréquemment associé à différentes tumeurs, où des niveaux élevés de polyamines ont été détectés.

Les polyamines modulent également les canaux ioniques et les récepteurs ionotropes du glutamate et des niveaux modifiés de polyamines ont été observés dans différentes maladies du cerveau, y compris les troubles mentaux et l'épilepsie.

Les polyamines peuvent être considérées comme des molécules de protection défensive supplémentaires, importantes pour protéger le cerveau contre le développement de l'épilepsie et des maladies mentales causées par différents types de neurones. Dans ce concours, la modulation du métabolisme des polyamines peut être une nouvelle cible importante pour la prévention et le traitement thérapeutique de ces maladies qui ont un impact élevé sur les coûts de la santé publique et affectent considérablement la qualité de vie.

En rapport avec "polyamine"

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