HMG-CoA réductase

Définition

La HMG-CoA réductase est l'enzyme limitant la vitesse de synthèse du cholestérol et est régulée par un mécanisme de rétroaction négative médié par les stérols et les métabolites non stérols dérivés du mévalonate, le produit de la réaction catalysée par la réductase.

La HMG-CoA réductase, l'une des enzymes les mieux régulées dans la nature, catalyse la conversion de l'HMG-CoA en acide mévalonique. L'HMG-CoA réductase catalyse la réduction dépendante du NADPH de l'HMG-CoA en acide mévalonique. Il est considéré comme l'enzyme limitant la vitesse de la voie de biosynthèse du cholestérol.

Les réactions catalysées par la HMG-CoA réductase :

Réactions catalytiques dans la voie du mévalonate et réactions catalysées par la HMG-CoA réductase. (A) Schéma de production de mévalonate dans les méthanogènes à partir de trois molécules d'acétyl-CoA. La conversion de trois molécules d'acétyl-CoA en HMG-CoA est catalysée par un complexe enzymatique composé de thiolase et d'HMG-CoA synthase chez les archées. (B) Les réactions catalytiques de la HMG-CoA réductase.

Explications

La HMG-CoA réductase (3-hydroxy-3-méthylglutaryl-CoA réductase, HMGR) catalyse la dernière étape de la biosynthèse du mévalonate. La HMG-CoA réductase est la cible des inhibiteurs des statines qui régulent la concentration de cholestérol dans le sang humain.

L'enzyme 3-hydroxy-3-méthylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) réductase catalyse la conversion de HMG-CoA en mévalonate, une oxydoréduction à quatre électrons qui est l'étape limitant la vitesse de synthèse du cholestérol et d'autres isoprénoïdes.

L'enzyme se trouve chez les eucaryotes et les procaryotes; et l'analyse phylogénétique a révélé deux classes de HMG-CoA réductase, les enzymes de classe I des eucaryotes et de certaines archées et les enzymes de classe II des eubactéries et de certaines autres archées.

Normalement, dans les cellules de mammifères, cette enzyme est supprimée par le cholestérol dérivé de l'internalisation et de la dégradation des lipoprotéines de basse densité (LDL) via le récepteur LDL.

Les inhibiteurs compétitifs de la réductase induisent l'expression des récepteurs LDL dans le foie, ce qui augmente le catabolisme des LDL plasmatiques et abaisse la concentration plasmatique du cholestérol, un déterminant important de l'athérosclérose. Des variants de transcription épissés alternativement codant différentes isoformes ont été trouvés pour ce gène.

Propriétés et structure

Les propriétés et les structures de la HMG-CoA réductase d'un archéon Methanothermococcus thermolithotrophicus (mHMGR) ont été étudiées. Les structures de l'apoenzyme et du complexe NADPH sont très similaires à celles du HMGR humain. Une exception notable est l'hélice C-terminale (Lα10–11) qui est droite dans les deux structures mHMGR. Cette hélice est coudée et ferme le site actif dans le complexe ternaire enzymatique humain, indiquant un réarrangement structurel induit par le substrat du C-terminal dans les HMGR de classe I au cours du cycle catalytique.

Le mévalonate est la pierre angulaire des isoprénoïdes et se forme par la voie du mévalonate. Cette voie implique la condensation de trois molécules d'acétyl-CoA pour former le 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-CoA (HMG-CoA). HMG-CoA est ensuite réduit par la HMG-CoA réductase (HMGR) pour générer du mévalonate en utilisant quatre électrons à partir de deux molécules de NAD(P)H.

Parce que les HMGR sont les cibles des statines, qui sont de puissants inhibiteurs qui régulent le taux de cholestérol sanguin humain, le mécanisme catalytique des HMGR eucaryotes et bactériens a été bien étudié biochimiquement et structurellement.

Chez les archées, le HMGR est impliqué dans la biosynthèse des lipides membranaires. Malgré cette fonction essentielle de HMGR chez les archées, les études sur l'enzyme sont rares et aucune structure de HMGR archée n'a été rapportée jusqu'à présent.

Encodage du gène HMGR

Le gène HMGR humain qui code pour la seule HMG-CoA réductase humaine est situé sur le chromosome 5, emplacement cartographique 5q13.3–5q14, et mesure plus de 24,8 kilobases (kb). Les 20 exons du transcrit de 4 475 nucléotides, dont la taille varie de 27 à 1 813 paires de bases, codent pour le domaine d'ancrage membranaire (exons 2–10), une région de liaison flexible (exons 10 et 11) et le domaine catalytique (exons 11–20) du polypeptide à 888 résidus résultant.

La réaction catalysée par la HMG-CoA réductase humaine est une cible pour les médicaments anti-hypercholestérolémiants (statines), qui sont destinés à abaisser le taux de cholestérol dans le sérum. Les formes eucaryotes de l'enzyme sont ancrées au réticulum endoplasmique, tandis que les enzymes procaryotes sont solubles.

Probablement en raison de son rôle critique dans l'homéostasie du cholestérol cellulaire, la HMG-CoA réductase de mammifère est largement régulée aux niveaux transcriptionnel, traductionnel et post-traductionnel.

✅ Les HMGR de différents organismes sont des multimères d'un nombre spécifique à l'espèce de monomères identiques.

Chez les plantes

Les isozymes de l'HMG-CoA réductase réagissent différemment à la lumière. L'activité de la HMG-CoA réductase du plaste a augmenté, tandis que celle de l'isoenzyme microsomale a diminué chez les semis de pois irradiés de manière transitoire à la lumière rouge, et l'expression du gène HMG1 d'Arabidopsis thaliana a été différemment sensible à la lumière de différentes longueurs d'onde.

Les isozymes de la HMG-CoA réductase sont également exprimées de manière différentielle au cours du développement de la plante. L'activité de la HMG-CoA réductase et les niveaux d'ARNm étaient élevés aux premiers stades du développement des fruits de la tomate, mais faibles dans les fruits mûrissants.

De nombreuses molécules que les plantes utilisent pour contrer les blessures physiques ou l'invasion par des agents pathogènes sont des isoprénoïdes ou des dérivés d'isoprénoïdes.

Suite à une blessure ou à une exposition à des agents pathogènes ou à des composés éliciteurs dérivés d'agents pathogènes, ces lésions initient l'induction ou la répression de gènes qui codent pour certaines isozymes de la HMG-CoA réductase, ce qui peut entraîner d'importants changements dans l'activité de la HMG-CoA réductase.

Dégradation régulée de l'HMG-CoA réductase

L'HMG-CoA réductase catalyse la réduction dépendante du nicotinamide adénine dinucléotide phosphate (NADPH) de l'HMG-CoA en acide mévalonique (MVA). Il est considéré comme l'enzyme limitant la vitesse de la voie de biosynthèse du cholestérol. Ainsi, les modifications de l'activité de l'enzyme s'accompagnent de modifications de la synthèse du cholestérol.

L'activité de l'enzyme est régulée par des changements dans la transcription, la traduction (mécanisme inconnu) et la stabilité des protéines.

L'HMG-CoA réductase contient deux domaines : une région s'étendant sur huit transmembranes qui localise la protéine dans le réticulum endoplasmique et un domaine carboxy-terminal qui se projette dans le cytosol et contient l'activité catalytique.

La dégradation de la HMG-CoA réductase est régulée et la demi-vie (une mesure de la stabilité des protéines) varie d'au moins 10 fois. Lorsque le taux de cholestérol cellulaire est bas, l'enzyme est relativement stable (demi-vie ~10 h).

Ainsi, l'enzyme HMG-CoA réductase active s'accumule dans le réticulum endoplasmique en réponse à (1) une vitesse lente de dégradation de la protéine et (2) une transcription accrue par SREBP et la synthèse enzymatique. Étant donné que la HMG-CoA réductase est l'enzyme limitant la vitesse, le résultat net est une augmentation de la synthèse du cholestérol.