Galactokinase
Définition
Une galactokinase est une enzyme hépatique (phosphotransférase) qui catalyse la phosphorylation du galactose en galactose-1-phosphate aux dépens d'une molécule d'ATP. Elle utilise une molécule d'ATP, qui est convertie en ADP. Il s'agit de la première réaction de la voie d'interconversion glucose-galactose, qui permet au galactose d'entrer dans la voie glycolytique.
La galactokinase :
La structure de la galactokinase décrite ici sert de modèle pour comprendre les conséquences fonctionnelles des mutations ponctuelles connues pour entraîner une galactosémie de type II chez l'homme.
Explications
La galactokinase est une enzyme du groupe transférase qui catalyse la réaction suivante : ATP + D- galactose → ADP + α-D-galactose 1-phosphate.
Rôle
La galactokinase joue un rôle clé dans le métabolisme normal du galactose en catalysant la phosphorylation dépendante de l'ATP de l'α-d-galactose en galactose 1-phosphate.
Chez l'homme, des mutations du gène de la galactokinase peuvent conduire à l'état maladif appelé galactosémie de type II. La structure tridimensionnelle de la galactokinase de Lactococcus lactis a été déterminée à une résolution de 2,1 Å. Comme prévu à partir des alignements de séquences d'acides aminés, la galactokinase adopte une topologie similaire à celle observée pour les membres de la superfamille GHMP.
Le domaine N-terminal est caractérisé par un feuillet β mixte à cinq brins tandis que le motif C-terminal est dominé par deux feuillets β antiparallèles à quatre brins distincts. La structure a été résolue en présence d'α-d-galactose et de phosphate inorganique. Ces ligands sont coincés entre les domaines N- et C-terminaux.
Les chaînes latérales d'acides aminés responsables de l'ancrage du ligand sucre à la protéine comprennent Arg36, Glu42, Asp45, Asp183 et Tyr233. Arg36 et Aspl83 sont strictement conservés dans les séquences d'acides aminés disponibles dans la littérature jusqu'à présent pour les galactokinases.
Fait intéressant, la chaîne latérale carboxylate d'Asp183 est positionnée à moins de 3,5 Å du groupe hydroxyle C-1 du galactose, tandis que le groupe guanidinium d'Arg36 est situé entre le groupe hydroxyle C-1 et le phosphate inorganique. Très probablement, ces résidus jouent un rôle clé dans la catalyse.
Déficit et manque
Le déficit en galactokinase (GALK), un type léger de galactosémie, est une maladie héréditaire qui altère la capacité du corps à traiter et à produire de l'énergie à partir d'un sucre simple appelé galactose. Si les bébés atteints de GALK mangent des aliments contenant du galactose, des sucres non digérés s'accumulent dans le sang.
Dans la plupart des organismes, la conversion du galactose en glucose 1-phosphate est réalisée par une série d'enzymes appartenant à la voie de Leloir (voir illustration au dessus).
Des carences en trois de ces enzymes chez l'homme peuvent entraîner un état pathologique appelé galactosémie. Bien que la galactosémie soit rare, il s'agit d'une maladie génétique potentiellement mortelle avec des manifestations cliniques, notamment un retard intellectuel, un dysfonctionnement hépatique et la formation de cataractes, entre autres.
À l'heure actuelle, les structures cristallographiques aux rayons X à haute résolution de trois des quatre enzymes de la voie, à savoir la galactose mutarotase, la galactose-1-phosphate uridylyltransférase et l'UDP-galactose 4-épimérase, sont connues grâce aux efforts de ce laboratoire. L'enzyme restante de structure inconnue, la galactokinase, catalyse la deuxième étape de la voie, la conversion dépendante de l'ATP de l'α-d-galactose en galactose 1-phosphate.
Comme c'est le cas pour toutes les enzymes appartenant à la voie de Leloir, la galactokinase fait l'objet d'investigations biochimiques intensives depuis de nombreuses années. Fait intéressant, les propriétés cinétiques de la galactokinase semblent différer selon la source de la protéine. Dans l'enzyme isolée d'Escherichia coli, il semble que le mécanisme de réaction soit aléatoire avec la liaison soit à l'ATP soit au galactose en premier.
Dans les enzymes du rat, de la levure et de l'homme, cependant, il semble que le mécanisme de réaction soit ordonné avec la liaison à l'ATP en premier. De manière frappante, dans les galactokinases végétales, le mécanisme de réaction serait ordonné mais avec une liaison au galactose plutôt qu'à l'ATP dans la première étape.
Synonymes, antonymes
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