Fucosylation

Définition

La fucosylation est l'une des modifications les plus courantes impliquant des oligosaccharides sur des glycoprotéines ou des glycolipides. La fucosylation comprend la fixation d'un résidu fucose aux N-glycanes, O-glycanes et glycolipides.

La fucosylation est le processus de transfert du fucose du GDP-fucose à leurs substrats, qui comprend certaines protéines, les glycanes N- et O-liés dans les glycoprotéines ou les glycolipides, par les fucosyltransférases dans toutes les cellules de mammifères.

Les 2 voies de fucosylation chez les mammifères :

Deux voies différentes de fucosylation chez les mammifères conduisent à la formation de GDP–fucose.

Explications

La fucosylation des glycoprotéines régule les fonctions biologiques des molécules d'adhésion et des récepteurs des facteurs de croissance. Les changements dans la fucosylation pourraient fournir une nouvelle stratégie pour le traitement du cancer. La signification biologique et la voie régulatrice de la fucosylation ont été décrites.

Les glycanes fucosylés jouent un rôle vital dans l'extravasation des leucocytes médiée par la sélectine, le homing des lymphocytes et les interactions agent pathogène-hôte, tandis que les protéines fucosylées sont essentielles pour signaler la transduction dans de nombreux événements ontogéniques. Une fucosylation aberrante due à la disponibilité de GDP-fucose donneur à haute énergie, à une expression anormale des FUT et/ou de la -fucosidase et à la disponibilité de leurs substrats conduit à différentes structures de glycane ou de protéine fucosylée.

En fait, la fucosylation aberrante joue un rôle important dans tous les aspects de la biologie du cancer. Les connaissances actuelles sur la fucosylation dans différents processus physiologiques et pathologiques se concentrent sur leurs rôles non seulement dans la prolifération, l'invasion et les métastases des cellules cancéreuses, mais également dans la surveillance immunitaire des tumeurs. En outre, la fucosylation a un potentiel clinique et des applications dans le diagnostic et le traitement du cancer.

Voir aussi la glycosylation.

O-fucosylation

La O-fucosylation, qui est un type spécial de fucosylation, est très importante pour la signalisation Notch. Les mécanismes de régulation de la fucosylation sont compliqués. De nombreux types de fucosyltransférases, la voie de synthèse GDP-fucose et le transporteur GDP-fucose sont impliqués dans la régulation de la fucosylation. Des niveaux accrus de fucosylation ont été rapportés dans un certain nombre d'états pathologiques, y compris l'inflammation et le cancer. Par conséquent, certains types de glycoprotéines fucosylées telles que l'AFP-L3 ou plusieurs types d'anticorps, qui reconnaissent les oligosaccharides fucosylés tels que le sialyl Lewis a/x, ont été utilisés comme marqueurs tumoraux.

Voies de fucosylation

Parmi les voies de fucosylation chez les mammifères, deux voies cytosoliques différentes conduisent à la formation de GDP–fucose. La voie de novo constitutivement active convertit le GDP-mannose en GDP-fucose par oxydation, épimérisation et réduction catalysée par deux enzymes (GMD et FX). La voie de récupération commence avec du fucose libre, délivré au cytosol à partir de sources extracellulaires (illustrées dans le schéma au-dessus) ou de sources intracellulaires (lysosomales) (non illustrées).

Le GDP–fucose de cette voie est ensuite transporté dans la lumière de Golgi où il est utilisé par les fucosyltransférases, dont les domaines catalytiques résident dans la lumière de Golgi. La fucosylation et d'autres événements de glycosylation conduisent à la synthèse de glycoconjugués de surface cellulaire avec des structures (surlignées en couleur) qui contribuent à la reconnaissance de la sélectine, à la signalisation Notch, aux interactions entre les microbes et leurs hôtes mammifères, ou à la liaison par la lectine de pois.

Blocage de la fucosylation

Le blocage de la fucosylation centrale réduit l'expression à la surface des cellules de PD-1 et favorise les réponses immunitaires anti-tumorales des cellules T.

La mort cellulaire programmée 1 (PD-1) est fortement exprimée sur les cellules T épuisées et inhibe l'activation des cellules T. Les anticorps qui bloquent l'interaction entre PD-1 et son ligand empêchent ce signal inhibiteur et inversent le dysfonctionnement des cellules T, fournissant des réponses anti-tumorales bénéfiques chez un nombre substantiel de patients. Les mécanismes d'induction et de maintien d'une expression élevée de PD-1 sur les cellules T épuisées n'ont pas été entièrement compris.

En utilisant une méthode de criblage de perte de fonction à l'échelle du génome basée sur le système CRISPR-Cas9, les gènes impliqués dans la voie principale de fucosylation en tant que régulateurs positifs de l'expression de PD-1 à la surface cellulaire ont été identifiés. L'inhibition de Fut8, une fucosyltransférase centrale, par ablation génétique ou inhibition pharmacologique a réduit l'expression à la surface cellulaire de PD-1 et a amélioré l'activation des cellules T, conduisant à une éradication plus efficace des tumeurs. Pris ensemble, ces résultats suggèrent que le blocage de la fucosylation centrale de PD-1 peut être une stratégie prometteuse pour améliorer les réponses immunitaires anti-tumorales.

En rapport avec "fucosylation"

• fucose

  

  Le fucose, ou 6-désoxygalactose, distingue un hexose des glycoprotéines (ou un désoxyhexose de galactose) des algues brunes phéophycées.

• glycoprotéine

  

  Une glycoprotéine est une hétéroprotéine comportant une partie peptidique liée de façon covalente à une partie glucidique avec du carbone.

• sélectine

  

  La sélectine est une molécule d'adhérence intercellulaire contenant un domaine lectine qui se lie à des glucides spécifiques.

• abcédation

  

  Une abcédation est l'évolution locale d'une lésion infectieuse aboutissant à la constitution d'un abcès.