Granzyme

Définition

Une granzyme est une sérine protéase exprimée de manière unique dans les cellules lymphocytes T cytotoxiques et cellules NK. La fonction principale des granzymes est de médier la réponse immunitaire du corps contre les cellules infectées par les virus et les cellules tumorales. Les granzymes A et B sont les enzymes prédominantes dans les lymphocytes T cytotoxiques in vivo.

Processus des perforines et granzyme A :

Ici, le schéma du processus de la granzyme A avec les perforines. Pour correspondre à la nomenclature des granzymes A-H de la famille des granzymes, le gène de la Metase-1 humaine a reçu le symbole GZMM et la protéine a été appelée granzyme M.

Explications

Les granzymes sont des sérines protéases associées aux granules cytotoxiques spécifiques des lymphocytes qui constituent un petit sous-groupe de la famille des sérine protéases de type chymotrypsine (S1). Jusqu'à récemment, les granzymes A-H avaient été décrites avec des granzymes C-G isolées uniquement de la souris. Elles participent à des processus de dégranulation.

Avec la perforine, les granzymes forment le contenu principal des granules cytoplasmiques des lymphocytes T cytotoxiques et des cellules NK (tueurs naturels) et en plus d'activer les récepteurs dits de mort, ces enzymes représentent le mécanisme le plus important assurant la fonction cytotoxique de ces cellules dans l'élimination des cellules infectées ou endommagées (apoptose).

Jusqu'à présent, 5 enzymes de ce groupe ont été identifiées chez l'homme (granzymes A, B, H, K et M), tandis que chez la souris, le groupe comprend un total de 10 protéines (granzymes A, B, C, D, E, F, G, K, M et N).

En raison d'une multiplicité de spécificités de protéase, il a été suggéré que les granzymes contribuent à de nombreuses fonctions lymphocytaires, y compris l'extravasation à travers l'endothélium capillaire et la pénétration du tissu conjonctif intercellulaire par les cellules T matures.

GraB était également capable de cliver les interactions moléculaires entre certaines lignées de cellules tumorales et les protéines de la matrice extracellulaire via le motif de liaison Arg-Gly-Asp (RGD), inhibant ainsi la prolifération cellulaire.

À ce jour, les fonctions spécifiques de Metase, graH et tryptase 2 n'ont pas été élucidées, cependant Metase est intéressante en ce que son expression est limitée aux cellules NK, et joue donc vraisemblablement un rôle spécifique dans la fonction NK.

Mécanisme de transport des granzymes dans la cellule

En tant que sérine protéases, les granzymes sont impliquées dans le clivage de diverses protéines, tant à l'extérieur (protéines extracellulaires) qu'à l'intérieur de la cellule (protéines intracellulaires). Il existe plusieurs théories décrivant comment les molécules de granzyme peuvent pénétrer dans le cytoplasme d'une cellule cible.

Ce processus dépend de la protéine perforine, qui a la capacité de former des pores dans la membrane cytoplasmique des cellules. On pensait auparavant que les granzymes traversaient les pores de la perforine, cependant, les pores sont probablement trop petits à cette fin et semblent servir davantage de moyen de déstabiliser la membrane cellulaire, conduisant à l'internalisation des molécules liées à la surface cellulaire par endocytose, y compris les granzymes.

Selon une autre théorie, les molécules sont perforin et les granzymes sont endocytosées ensemble dans l'endosome, et la perforine participe alors à la libération des granzymes de ce compartiment cellulaire dans le cytosol, où les granzymes peuvent remplir leurs fonctions effectrices.

Il a été démontré que l'activité de type trypsine du graA clive plusieurs protéines du tissu conjonctif, y compris la fibronectine et le collagène in vitro. GraA peut également cliver le récepteur de la thrombine au niveau de la séquence Arg-Ser-Phe-Leu-Leu sur diverses cellules, stimulant des effets pléomorphes tels que la contraction de processus sur les astrocytes et la sécrétion d'IL-6 et d'IL-8 à partir de monocytes.

GraA peut également être trophique pour les fibroblastes et les lymphocytes B, vraisemblablement en transduisant (transduction) un signal prolifératif en clivant les récepteurs de surface des cellules.

Peut-être plus remarquablement, les souris avec une perturbation ciblée du gène codant pour graA démontrent généralement une apoptose immunitaire normale, mais sont extrêmement sensibles à l'infection par le poxvirus Ectromelia, peut-être en raison d'une incapacité à cliver les protéines d'enveloppe qui médient l'adhésion à la surface cellulaire. récepteurs.

Il s'agit d'une découverte importante, car elle indique que certains granzymes peuvent avoir développé des fonctions hautement spécialisées qui sont distinctes d'un rôle direct dans la cytolyse. La délimitation de ces fonctions granzymes spécifiques sera une tâche laborieuse dans un monde peuplé par une gamme presque illimitée de pathogènes.

Types de graznymes et leurs fonctions

Les granzymes sont impliqués dans l'activation des voies de signalisation qui déclenchent la mort cellulaire programmée en clivant des protéines importantes pour maintenir la stabilité cellulaire et l'intégrité de l'ADN; les granzymes individuels diffèrent par leurs substrats.

L'enzyme la plus étudiée du groupe est la granzyme B. Son action dans la cellule conduit à l'initiation de la mort cellulaire initiée par la caspase, car cette enzyme peut activer protéolytiquement un certain nombre de médiateurs de l'apoptose, y compris la protéine pro-apoptotique Bid et les caspases 3 et 8. Les lymphocytes T cytotoxiques produisent la protéine serpinB9, qui est un inhibiteur de la granzyme B, et protège ainsi contre les effets possibles de la granzyme B en induisant une réponse immunitaire.

Cependant, ce mécanisme est également utilisé par certains types de cellules tumorales qui, du fait de l'expression de serpinB9, peuvent échapper aux actions du système immunitaire.

L'effet de la granzyme A (voir illustration) dans la cellule qui se manifeste principalement caractérisée par la présence de ce qu'on appelle. ADN entailles (ruptures dans l'ADN), et, à la différence de la granzyme B dans une cellule commence à caspase- voie apoptotique indépendante.

Dans le même temps, cette enzyme peut médier la libération de métabolites réactifs de l'oxygène (ROS) et la perte du potentiel membranaire des mitochondries.

La granzyme K a un effet similaire; de plus, cette enzyme a été identifiée comme un élément important de l'immunité anti-tumorale en raison de sa capacité à cliver la protéine suppresseur de tumeur p53 à un certain nombre de produits proapoptotiques et contribuent ainsi à l'élimination des cellules tumorales.

Avec deux autres types de granzymes (H, M) produits dans le corps humain, ce groupe de protéines forme une partie complémentaire très importante des défenses de l'organisme.

Le rôle des granzymes extracellulaires n'a pas été élucidé; cependant, les granzymes peuvent cliver un certain nombre de substances formant une matrice extracellulaire (par exemple le collagène) et semblent donc affecter la migration des cellules du système immunitaire à travers les tissus.

De plus, la granzyme A sécrétée induit la production d'un certain nombre de cytokines pro-inflammatoires dans les cellules myéloïdes et participe ainsi à la régulation des processus immunitaires innés.

En plus des types cellulaires mentionnés ci-dessus, les pâturages sont également exprimés, par exemple, par des lymphocytes T régulateurs et mémoires, des cellules NKT, des chondrocytes, des mastocytes et des basophiles, dans lesquels ils peuvent être impliqués dans un certain nombre de processus cellulaires.

Une autre enzyme proche, la granulysine, a également été décrite.

En rapport avec "granzyme"

• perforine

  

  Une perforine est une protéine des lymphocytes T cytotoxiques, libérée au point de contact avec la cellule cible par exocytose des vésicules.

• abzyme

  

  Une abzyme est un anticorps à activité enzymatique qui catalyse la réaction concernant la molécule antigénique liée à son site de liaison spécifique.

• allozyme

  

  Une allozyme est une variante allélique d'une enzyme codée par des gènes de structure. Les enzymes sont des protéines constituées d'acides aminés, dont...

• apoenzyme

  

  Une apoenzyme est une partie protéique d'une enzyme, qui doit être activée par une coenzyme ou un cofacteur.