Anaphylatoxine

Définition

Une anaphylatoxine est un produit de dégradation du système immunitaire des animaux multicellulaires. Elle est un fragment de peptides du système du complément. Les anaphylatoxines attirent les leucocytes (chimiotactisme) et stimulent la sécrétion de diverses substances à rôle inflammatoire (prostaglandines, leucotriènes, histamine). Elle peut provoquer une anaphylaxie.

Les peptides du système du complément sont les fragments C3a, C4a et C5a des protéines. Les composants C3a, C4a et C5a sont appelés anaphylatoxines.

L'anaphylatoxine C5a :

Représentation de la structure moléculaire de l'anaphylatoxine, avec la protéine enregistrée sous le code C5a. Les anaphylatoxines se lient à des récepteurs spécifiques à la surface de la cellule et favorisent l'inflammation aiguë par la stimulation de la chimiotaxie et l'activation des mastocytes, et la génération de radicaux oxygénés cytotoxiques

Explications

L'anaphylatoxine est une substance dérivée de l'activation du système du complément qui provoque une contraction des muscles lisses, une fuite capillaire et même un choc anaphylactique. Historiquement, le développement de nos connaissances sur l'anaphylatoxine est étroitement lié à l'avancement de la compréhension du système du complément, parallèle à l'histoire de l'immunologie.

Les composants du complément C3, C4 et C5 sont de grandes glycoprotéines qui sont impliquées dans la réponse immunitaire, y compris les réactions allergiques immédiates telles que l'anaphylaxie et les défenses de l'organisme. Ils ont un large éventail d'effets physiologiques et sont activés par protéolyse en se divisant à un certain site, formant des fragments a et b. Les fragments "a" forment diverses régions structurelles comprenant environ 76 acides aminés codés par un seul exon dans le gène protéique complémentaire.

Les anaphylatoxines complémentaires, la bradykinine formée par l'activation des protéines de contact et les cytokines pro-inflammatoires stimulent la contraction des cellules endothéliales, permettant l'extravasation du liquide intravasculaire dans l'espace extravasculaire.

Rôle et fonction

Les anaphylatoxines jouent un rôle précoce clé dans le déclenchement d'une réponse inflammatoire locale car elles déclenchent des voies pour préparer une cellule à faire face à un agent pathogène ou à une blessure. Semblables au complexe d'attaque membranaire, les anaphylatoxines sont une autre source majeure de dommages pathologiques potentiels au soi résultant de l'activation du complément. Ces peptides, C3a et C5a, sont clivés de leurs protéines respectives lors de l'activation du complément. Ils sont longs de 77 (C3a) ou 74 (C5a) acides aminés et contiennent une arginine carboxy (C)-terminale clé. Ils interagissent avec les récepteurs de l'anaphylatoxine. Dans le plasma, l'arginine C-terminale est éliminée par la carboxypeptidase-N des anaphylatoxines non liées à leurs récepteurs. Selon la réponse étudiée, cette élimination inactive totalement l'anaphylatoxine ou réduit sa puissance d'environ 1 000 fois.

Rôle des anaphylatoxines C5a et C3a dans le dysfonctionnement organique :

L'anaphylatoxine C5a (et C3a) et son rôle dans le dysfonctionnement organique induit par une maladie grave

Les anaphylatoxines sont des protéines, des sous-complexes activés du système du complément, qui libèrent de l'histamine dans les réactions allergiques aiguës en déclenchant la désintégration des mastocytes. Les anaphylatoxines de l'homme sont les composants C3a, C4a et C5a activés à partir de C3, C4 et C5.

Les anaphylatoxines C3a, C4a et C5a provoquent une contraction des muscles lisses, la libération d'histamine par les mastocytes et une perméabilité vasculaire accrue. Ils interviennent également dans la chimiotaxie, l'inflammation et la formation de radicaux oxygénés cytotoxiques (ROS). Ces protéines sont très hydrophiles, constituées principalement d'une structure α-hélicoïdale (hélice alpha) maintenue au moyen de 3 ponts disulfures.

Physiologie

Les causes physiologiques de la présence des anaphylatoxines sont :

• spasmes des fibres musculaires lisses, tels que les spasmes bronchiques (bronchospasmes);
• augmentation de la perméabilité des capillaires sanguins par la libération d'histamine par les mastocytes (effet histamine);
• augmentation de la chimiotaxie, c'est-à-dire des réactions de mouvement déclenchées biochimiquement, par exemple les globules blancs.

Les anaphylatoxines peuvent déclencher la dégranulation (libération de substances stockées dans des granules) de cellules endothéliales, de mastocytes ou de phagocytes, qui produisent des réponses inflammatoires locales. Si la dégranulation est répandue, elle peut provoquer un syndrome similaire au choc anaphylactique dû à des réactions allergiques plus fortes.

Effets biologiques

Les anaphylatoxines ont de multiples effets biologiques. En général, ils provoquent la contraction des muscles lisses et le recrutement de granulocytes, de monocytes et de mastocytes.

En théorie, elles peuvent contribuer à la physiopathologie de toute condition inflammatoire. Dans les modèles de maladies, il a été démontré que C3a et C5a jouent un rôle dans des maladies telles que le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), la défaillance multiviscérale, le choc septique, les lésions d'ischémie-reperfusion du myocarde, l'asthme, la polyarthrite rhumatoïde, le LES et les maladies inflammatoires de l'intestin.

Les peptides d'anaphylatoxine sont également responsables du syndrome "post-pompe" observé chez les patients subissant une circulation extracorporelle ou une hémodialyse. L'exposition du sang aux membranes de dialyse ou de perfusion conduit à l'activation du complément. Quelques minutes après le début du pontage, il y a une forte augmentation des niveaux de C3a et C5a dans le circuit extracorporel renvoyé au patient. Cette augmentation peut être associée à une détresse respiratoire, une hypertension pulmonaire et un oedème pulmonaire. Il a été démontré que la durée pendant laquelle les patients restent sous ventilateur après un pontage est en corrélation avec le niveau de C3a généré pendant la reperfusion.

Récepteur C5a

Le récepteur C5a (C5aR) est une protéine à sept transmembranes qui couple la liaison du ligand à la signalisation de la protéine G. Exprimé sur les cellules myéloïdes, en particulier les neutrophiles et les éosinophiles, il médie la puissante propriété chimioattractante de C5a pour ces deux types de cellules. La signalisation via C5aR conduit à une sécrétion rapide de tout le contenu des granules. Celles-ci comprennent les lipases et les protéases ainsi que la lactoferrine des neutrophiles et la peroxydase, la protéine basique majeure et la protéine cationique des éosinophiles. C5a induit également la libération de cytokines, telles que le facteur de nécrose tumorale (TNF), l'IL-1, l'IL-6, l'IL-8 et les molécules d'adhésion, favorisant la réponse inflammatoire. Le C5aR est exprimé par de nombreux autres tissus, y compris les hépatocytes, l'épithélium bronchique et alvéolaire, l'endothélium vasculaire, les cellules épithéliales mésangiales et tubulaires rénales et les cellules neuronales cérébrales. Ces cellules sont activées par l'engagement des récepteurs, conduisant à la production et à la libération de cytokines, de chimiokines et de prostaglandines et à la prolifération cellulaire.

Récepteur C3a

Le récepteur C3a (C3aR) est également une protéine à sept domaines transmembranaires. Il est exprimé sur presque toutes les cellules myéloïdes, y compris les mastocytes, où il intervient dans la libération de médiateurs allergiques. Le C3aR a également été détecté sur de nombreux tissus, y compris dans le cerveau et les poumons.

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