Substance P
Définition
La substance P est un neuropeptide libéré par les terminaisons nerveuses sensorielles et largement présent dans les fibres nerveuses. Elle agit sur les os et les tissus apparentés en se liant aux récepteurs, régulant ainsi le métabolisme osseux, le métabolisme du cartilage et la cicatrisation des fractures.
Substance P et neurokinine 1 (NK-1R) :
Exacerbation médiée par la substance P des dommages neuro-inflammatoires suite à une infection du système nerveux central. Voir l'action de la substance P (ci-dessous).
Explications
La substance P est un membre de la famille des tachykinines de neuropeptides qui partagent des propriétés pharmacologiques communes et une séquence carboxy-terminale conservée (Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2, X hydrophobe ou aromatique). La séquence carboxy-terminale est requise pour l'interaction avec les récepteurs de la tachykinine et l'activation cellulaire, tandis que la séquence amino-terminale distincte confère une spécificité de sous-type de récepteur.
La substance P a suscité une large attention en tant que substance de signalisation qui peut être reconnue à la fois par le système immunitaire et le système nerveux.
Parmi les tachykinines, la substance P présente un intérêt particulier en tant que cible pour le traitement d'une variété de maladies en raison de sa large distribution et de sa capacité à induire une inflammation, contrairement à d'autres neuropeptides tels que le peptide intestinal vasoactif et le polypeptide activant l'adénylate cyclase hypophysaire qui exercent des effets anti-inflammatoires.
Fonction
La régulation des réponses inflammatoires gliales en temps opportun est donc essentielle pour préserver les fonctions normales du système nerveux central (SNC). La substance neuropeptide P est produite à des niveaux élevés dans le SNC et son récepteur sélectif, le récepteur de la neurokinine 1 (NK-1R), est abondamment exprimé par les neurones et est présent sur les types de cellules gliales, notamment la microglie et les astrocytes.
Outre ses fonctions de neurotransmetteur dans la perception de la douleur et son rôle essentiel dans la motricité intestinale, cette tachykinine est largement reconnue pour exacerber l'inflammation au niveau des sites périphériques, y compris la peau, le tractus gastro-intestinal et les poumons.
Des études ont identifié un rôle pour les interactions substance P et NK-1R dans la neuroinflammation et ont décrit la capacité de ce neuropeptide à modifier les fonctions immunitaires de la microglie et des astrocytes activés.
L'expression de la substance P et de son récepteur par les cellules résidentes du SNC donne la capacité à ce neuropeptide d'exacerber les réponses inflammatoires des cellules gliales et immunitaires qui sont recrutées dans le cerveau lors de maladies neurodégénératives.
Inflammation
Les effets inflammatoires de la substance P sont médiés par l'interaction avec son récepteur de neurokinine-1 de haute affinité (NK-1R), un récepteur couplé à la protéine G à sept domaines transmembranaires. Alors que la substance P interagit préférentiellement avec, et signale via, NK-1R, à des concentrations élevées, elle peut également activer les cellules via les récepteurs de la neurokinine-2 et de la neurokinine-3. L'activation via NK-1R conduit à des réponses dépendantes du type de cellule telles que la rétraction des cellules endothéliales et la dilatation des muscles lisses vasculaires.
Peut-être plus important encore, la substance P peut stimuler ou moduler la libération de cytokines par divers types de cellules, et il existe des preuves convaincantes que ce neuropeptide joue un rôle essentiel dans la modulation des réponses immunitaires au niveau de sites périphériques tels que les voies gastro-intestinales et respiratoires où l'inflammation est en corrélation avec NK-1R. Dans le tractus gastro-intestinal, la substance P régule la contractilité des muscles lisses, la perméabilité vasculaire et les fonctions immunitaires.
Substance P et douleur
La présence de la substance P dans les neurones sensoriels primaires du tronc cérébral, les noyaux des nerfs crâniens et la corne dorsale de la moelle épinière est cohérente avec son rôle en tant que neurotransmetteur sensoriel important pour la perception de la douleur.
L'immunoréactivité de la substance P a été observée dans le SNC dès le milieu des années 1970 et l'analyse neuroanatomique de la distribution de la substance P dans le SNC du rat a révélé les niveaux les plus élevés dans la substance noire et le noyau amygdaloïde médial du cerveau, ainsi que dans la corne dorsale superficielle de la moelle épinière.
Cependant, la substance P se trouve dans de nombreuses autres régions du cerveau, notamment l'hippocampe, le cortex, les ganglions de la base et l'hypothalamus, et peut produire des effets dans tout le SNC.
L'utilité des antagonistes NK-1R de nouvelle génération dans le traitement des affections du SNC, notamment les nausées, la dépendance, la douleur et la dépression, a suscité un intérêt particulier en raison de leur capacité à traverser la barrière hémato-encéphalique.
Action de la substance P sur des dommages neuro-inflammatoires
Les motifs microbiens conservés sont reconnus par les récepteurs de reconnaissance de formes (PRR) des récepteurs de type Toll (TLR) et des récepteurs de type NOD (NLR) exprimés par les macrophages périvasculaires, la microglie et les astrocytes conduisant à l'activation de NF-kB et à la production de médiateurs inflammatoires et/ou neurotoxiques. Voir le schéma en illustration ci-dessus.
La substance P libérée par les neurones et peut-être la glie activée agit sur le récepteur de la neurokinine-1 (NK-1R) portant les cellules du SNC pour augmenter l'activation ou la fonction NF-kB pour améliorer les réponses gliales. L'inflammation locale favorise le recrutement de leucocytes au site de l'infection qui, à leur tour, reconnaîtront les composants microbiens et produiront davantage de médiateurs pro-inflammatoires et neurotoxiques. Les leucocytes infiltrants tels que les monocytes/macrophages, les cellules dendritiques et les lymphocytes expriment NK-1R et sont donc également sensibles aux actions pro-inflammatoires de la substance P. Surtout, les cytokines inflammatoires peuvent également augmenter l'expression de PRR et de NK-1R par la glie et les leucocytes, et peuvent augmenter la production locale de substance P.
Cette boucle de rétroaction positive devrait augmenter la sensibilité des cellules hôtes aux composants pathogènes et sensibiliser les leucocytes et la glie à ce neuropeptide, aggravant ainsi les dommages inflammatoires. Une intervention avec des inhibiteurs pharmaceutiques de NK-1R capables de pénétrer la barrière hémato-encéphalique empêcherait l'exacerbation médiée par la substance P des réponses inflammatoires gliales et leucocytaires et interromprait une telle boucle de rétroaction.
Synonymes, antonymes
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L'expression SUBSTANCE P est dans la page 5 des mots en S du lexique du dictionnaire.
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