Voie de signalisation Notch
Définition
La voie de signalisation Notch est un mécanisme de signalisation intercellulaire hautement conservé essentiel au bon développement embryonnaire de tous les organismes métazoaires du règne animal.
Processus de la voie de signalisation Notch :
La voie de signalisation Notch se compose principalement de trois parties : le récepteur Notch, le ligand Notch (protéine DSL) et la molécule effectrice intracellulaire (protéine de liaison CSL-ADN).
Explications
Notch est une grande classe de récepteurs transmembranaires. La signalisation Notch est une voie importante pour la communication entre les cellules adjacentes afin de réguler le développement cellulaire.
Entre autres fonctions, la voie de signalisation Notch contribue au développement des somites chez les animaux. Elle implique un mécanisme de signalisation cellulaire avec un large éventail de fonctions, y compris la différenciation cellulaire et la formation des structures embryonnaires (embryogenèse).
Tous les animaux multicellulaires utilisent la signalisation Notch, qui est impliquée dans le développement, le maintien et la régénération d'une gamme de tissus. Les voies Notch s'étendent sur deux cellules et se composent de protéines réceptrices. Elles traversent la membrane d'une cellule et interagissent avec les protéines des cellules adjacentes, appelées ligands. L'interaction physique des récepteurs et des ligands oriente la réponse génétique de la première cellule pour produire des protéines qui définissent le type de cellule qu'elle deviendra. L'un des premiers rôles découverts de la voie de signalisation Notch chez les vertébrés est la formation de somites (somitogenèse).
Les mammifères possèdent quatre récepteurs Notch différents, appelés NOTCH1, NOTCH2, NOTCH3 et NOTCH4. Leur fonction principale est de se lier au ligand et d'initier le signal Notch. Les protéines Notch (NotCH1-NotCH4 chez les vertébrés) sont des récepteurs à passage unique qui sont activés par les familles Delta (ou Delta-like) et Jagged/Serrate de ligands membranaires. Le ligand Notch, également connu sous le nom de protéine DSL, est une protéine transmembranaire avec une structure moléculaire conservée. Cinq ligands Notch sont actuellement connus, à savoir Delta like (DLL1, DLL3, DLL4), Jagged 1 et Jagged 2.
La somitogenèse est la formation de somites, qui sont des structures en forme de sphère dans les premiers embryons de vertébrés qui sont les premiers signes visibles de segmentation. Les somites aident alors à définir de nombreux tissus et caractéristiques du corps de l'animal adulte. La voie de signalisation Notch joue au moins deux rôles distincts au cours de la somitogenèse : le premier est le maintien d'un gradient protéique oscillant, appelé horloge segmentaire, et le second est l'établissement de la polarité des somites. Des mutations de gènes dans la voie Notch peuvent entraîner des malformations congénitales caractérisées par un développement anormal des os de la colonne vertébrale et des côtes, comme la dysostose spondylocostale. En outre, dysfonctionnement de la voie liée à la progression du cancer, aux complications liées au VIH et à la maladie d'Alzheimer, entre autres troubles.
Les somites se forment au début de l'embryogenèse à partir du tissu embryonnaire appelé mésoderme présomitique (PSM) et sont les précurseurs cellulaires des tissus des muscles squelettiques, du derme et des vertèbres. La somitogenèse commence vingt-cinq jours après la fécondation chez l'homme le long de la face dorsale de l'embryon en développement. Avant la somitogenèse, le PSM est un tissu physiquement homogène, sans organisation spatiale distincte. Au cours de la somitogenèse, les somites se forment à partir du PSM séquentiellement dans une direction de la tête à la queue (antérieure à postérieure). Les somites naissants sont des structures rondes, qui se forment en paires bilatérales de chaque côté du tube neural. Au cours de la somitogenèse, les protéines de la voie de signalisation Notch fournissent un mécanisme permettant aux cellules adjacentes d'interagir, coordonnant la formation de somites entre les cellules le long de l'embryon et régulant l'expression des gènes qui contrôlent la formation et la différenciation ultérieure des somites en types de tissus matures.
Activation de la voie de signalisation Notch
La voie de signalisation Notch est divisée en voies canoniques et non canoniques selon que RBP-Jκ est impliqué dans la conduction de la voie.
Le processus canonique de la voie de signalisation Notch est le suivant : le récepteur Notch inactivé libère un domaine intracellulaire soluble (NICD) après trois hydrolyses. Par la suite, le NICD se déplace vers le noyau, où il forme un complexe avec la protéine de liaison à l'ADN CSL, déplaçant un complexe histone désacétylase (HDAc)-co-répresseur (CoR) de CSL. Les composants d'un complexe d'activation, tels que MAML1 et les histones acétyltransférases (HAT), sont recrutés dans le complexe NICD-CSL, conduisant à l'activation transcriptionnelle des gènes cibles de Notch.
Les modifications du signal Notch sont étroitement liées à l'apparition et au développement de tumeurs, de maladies génétiques, de maladies auto-immunes et d'autres maladies. L'étude de cette voie peut fournir une cible pour le traitement de maladies.
Protéines impliquées dans Notch
La voie de signalisation Notch chez les mammifères se compose de quatre protéines Notch et d'une myriade d'autres protéines. Les protéines réceptrices Notch d'une cellule interagissent avec les ligands Notch des cellules adjacentes, un processus qui initie l'activité des autres protéines de la voie. Les protéines Notch couvrent la membrane cellulaire avec un grand domaine extracellulaire (ECD) à l'extérieur de la cellule et un petit domaine intracellulaire (ICD).
La protéine Notch s'active uniquement après un contact physique entre la protéine réceptrice Notch d'une cellule et l'un de ses ligands noyés dans la membrane d'une cellule adjacente. Étant donné que la protéine Notch et ses protéines ligands sont toutes deux des protéines liées à la membrane, deux cellules doivent être proches l'une de l'autre pour que la voie s'active.
Une fois que le ligand se lie à la protéine réceptrice Notch, les protéines clivent l'ICD de la protéine Notch et la transportent vers le noyau de la cellule. L'ICD interagit alors avec divers facteurs de transcription et protéines accessoires, qui forment un complexe qui régule l'expression des gènes cibles. La voie est un mécanisme par lequel les cellules peuvent communiquer leurs positions entre elles et par lequel elles peuvent conduire l'expression de gènes qui dirigeront le destin des cellules dans la position appropriée dans l'embryon.
Rôles de la voie Notch
La voie de signalisation Notch joue un rôle dans au moins deux aspects clés de la somitogenèse : le modèle oscillant de l'expression des gènes connu sous le nom d'horloge segmentaire et l'établissement de la polarité antéro-postérieure des somites. Les somites se développent séquentiellement en commençant par la partie antérieure de l'embryon et progressent vers le bourgeon caudal en extension. Certains gènes qui aident à former les frontières entre les somites en développement contrôlent également le développement des somites eux-mêmes. Ces gènes s'allument et s'éteignent selon un schéma en forme de vague, chaque vague correspondant à la formation d'un nouveau somite.
La synchronisation de ces oscillations est critique pour la formation appropriée de somite et segmentation de l'embryon, et s'appelle l'horloge segmentaire. Un exemple d'horloge segmentaire dans des embryons de souris peut être vu dans des vidéos, dans laquelle les oscillations représentent l'expression du gène de souris Hes7, un facteur de transcription qui fait partie de la voie de signalisation Notch. Chaque vague correspond au développement d'une paire de somites dans l'embryon de souris (Mus musculus), et on peut voir des limites de somite se former caudale sur l'embryon (à droite de l'image, en haut). Deux autres voies de signalisation du développement, Wnt et FGF (facteur de croissance des fibroblastes), présentent également des oscillations dans l'expression des gènes chez les somites et aident à réguler la somitogenèse et l'horloge segmentaire.
Au moins deux molécules interagissent dans un circuit de rétroaction négative qui contrôle les oscillations de l'expression des gènes. La première molécule est un récepteur des protéines Notch, et la seconde est une protéine cytoplasmique appelée Lunatic Fringe (Lfng), qui est exprimée via le signal Notch activé. Le signal Notch activé entraîne la transcription du gène Lfng, qui à son tour produit une protéine qui réduit l'affinité des récepteurs Notch pour leurs ligands, amortissant l'activation de la voie.
Comme les protéines Lfng se dégradent peu de temps après la liaison à leurs gènes cibles sur l'ADN, ils inhibent les protéines Notch pendant une période finie, après quoi les récepteurs Notch peuvent se réactiver et reprendre la transduction du signal. Le mécanisme par lequel le signal Notch se déplace à travers les cellules correspond à un schéma rythmique synchronisé, activant et désactivant l'expression des gènes.
Étant donné que le signal Notch provient du bourgeon de la queue en extension d'un embryon, il est transduit (transduction) via des cellules adjacentes et contient un mécanisme de rétroaction négative transitoire, le signal oscille en avant de l'endroit où les somites naissants apparaissent. Les souris dont les gènes Notch ont été réduits au silence ou assommés expérimentalement développent toujours des somites, mais les limites sont chaotiques et la taille des somites varie de manière significative par rapport aux embryons normaux. De plus, des mutations dans des gènes tels que Lfng et Hes7 impliqué dans la voie Notch peut causer la colonne vertébrale congénitale des malformations congénitales telles que dysostose spondylo-costale.
Le deuxième rôle de la signalisation Notch est d'établir la polarité antéro-postérieure des somites par le biais d'interactions avec des protéines appartenant à la voie de signalisation du facteur de croissance des fibroblastes (FGF). Contrairement à Notch, les protéines FGF sécrétées par les cellules forment un gradient de concentration le long de l'embryon avec les niveaux les plus élevés dans le bourgeon caudal en extension.
Le signal Notch commence dans le bourgeon de la queue et se déplace à travers le mésoderme présomitique jusqu'à ce qu'il atteigne une région où il y a peu de protéine FGF. À cette position dans l'embryon, le signal Notch cesse d'osciller, ce qui fait que certaines cellules forment un somite. La position où le signal Notch se termine marque l'avant, ou la moitié antérieure du nouveau somite, et initie l'expression des gènes qui forment la frontière entre les somites. Lorsque la limite antérieure du somite se forme, différents gènes commencent à fabriquer leurs produits qui définiront les moitiés antérieure ou postérieure du somite. Ainsi, non seulement les somites se distinguent des somites voisins dans les tissus dont ils sont les précurseurs, mais les pôles au sein des somites individuels forment également des tissus distincts.
Le mécanisme par lequel Notch et FGF initient la somitogenèse, définissent la polarité des somites et dirigent le destin cellulaire est appelé modèle de front d'onde de différenciation. Les souris dont les gènes Notch ont été désactivés présentent des somites à polarité inversée, ce qui entraîne des tissus dérivés des somites à l'envers par rapport à leur position normale dans l'embryon. Les chercheurs soutiennent que de telles inversions sont causées par la désorientation de gènes tels que Mesp2 qui sont normalement exprimés en conjonction avec Notch dans la partie antérieure des somites. à l'avant du signal FGF.
Historique
John S. Dexter a fait la première observation du rôle de la voie de signalisation Notch dans le développement en 1914. Dexter, travaillant avec la mouche des fruits Drosophila melanogaster, a observé une indentation en forme d'entaille dans les ailes de mouches mutantes. En 1917, Thomas Hunt Morgan a identifié un locus génétique qui contribue à divers phénotypes mutants encochés. En utilisant des traits héréditaires tels que le locus Notch, Morgan a confirmé la théorie chromosomique de l'hérédité, travail pour lequel il a reçu le prix Nobel de physiologie ou médecine en 1933.
Au cours des décennies suivantes, des chercheurs ont décrit la gamme d'anomalies phénotypiques associées aux mutations du locus Notch. De nombreux chercheurs se sont appuyés sur le gène Notch pour étudier comment les mutations des gènes affectaient les phénotypes dans les organismes adultes. Ils ont commencé à étudier plus de gènes lorsqu'ils ont commencé à séquencer le séquençage de l'ADN au début des années 1970.
En 1983, Spyros Artavanis-Tsakonas et son groupe de recherche ont séquencé le gène Notch chez la drosophile et ont découvert que la protéine Notch était probablement une molécule liée aux membranes cellulaires. En 1991, Leif Ellisen, chercheur sur le cancer, a découvert que chez les humains atteints de leucémie lymphoblastique (lymphoblaste), quelque chose perturbe le gène Notch humain afin qu'il ne produise pas sa protéine normalement. Le lien entre un gène dans le développement de la drosophile et dans le cancer humain a conduit à des recherches sur le gène Notch chez les vertébrés. En 1995, Ronald Conlon, travaillant dans le laboratoire de Janet Rossant a découvert que les souris pour lesquelles les scientifiques avaient entravé la production de la protéine Notch pendant l'embryogenèse développent un plan corporel désorganisé. Conlon et ses collègues ont démontré que le gène Notch était exprimé dans le PSM et contribuait directement à la somitogenèse.
Recherches et avancées
Les chercheurs travaillent à décrire les fonctions de la signalisation Notch. Sur la base de preuves provenant d'embryons de poulet, une fonction proposée de la voie était qu'elle aidait à sillonner le PSM et à former la frontière entre les somites. Cependant, à la fin des années 2000, les chercheurs ont observé la présence de limites somites chez le poisson zèbre et chez les souris pour lesquelles les chercheurs avaient désactivé les gènes Notch, un résultat qui remettait en cause l'hypothèse de la signalisation Notch comme la seule cause de la formation de frontières somites.
En outre, les chercheurs ont montré que la voie de signalisation Notch fonctionne exclusivement à partir des voies de signalisation FGF et Wnt tout au long de la somitogenèse, un résultat qui a confondu les modèles qui décrivent la signalisation Notch comme le moteur de l'horloge de segmentation et le front d'onde de différenciation par le biais d'interactions avec les voies de signalisation FGF et Wnt.
Voir aussi la voie de Wood-Ljungdahl.
Synonymes, antonymes
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