Mitofusine
Définition
Les mitofusines (MFN1 et MFN2) sont des protéines de la membrane mitochondriale externe impliquées dans la régulation de la dynamique mitochondriale. Des mutations dans la mitofusine 2 (MFN2) provoquent la maladie de Charcot-Marie-Tooth de type 2A, une maladie héréditaire caractérisée par la dégénérescence des longs axones périphériques, mais la nature de cette sélectivité tissulaire reste inconnue.
Une mitophagie peut être en cause car les mitofusines semblent être des cibles privilégiées, constituant un hub cellulaire en réponse aux besoins métaboliques de la cellule.
Une petite molécule activatrice des mitofusines :
Le schéma d'activation des mitofusines est un modèle de domaine de mitofusine-2 (MFN2) montrant la GTPase (vert), la région transmembranaire (noir), HR1 (violet) et HR2 (bleu). Numéros d'acides aminés correspondant aux MFN1 et MFN2 humains. Représentation de dessin de la structure MFN2 montrant la conformation anti-attache (fermée) et la conformation pro-attache (ouverte).
Explications
Les mitofusines résident sur la membrane mitochondriale externe et régulent la fusion mitochondriale, un processus physiologique qui a un impact sur divers processus cellulaires. Les mitofusines sont activées par des changements conformationnels et s'oligomérisent ensuite pour permettre la fusion mitochondriale.
Les petites molécules augmentent ou inhibent directement l'activité des mitofusines en modulant les conformations et l'oligomérisation des mitofusines. Ces petites molécules permettent de mieux comprendre le rôle de l'activité des mitofusines dans la fusion, la fonction et la signalisation mitochondriales. L'activation de la mitofusine augmente, tandis que l'inhibition de la mitofusine diminue la fusion et la fonctionnalité des mitochondries.
Remarquablement, l'inhibition de la mitofusine induit également une perméabilisation de la membrane externe mitochondriale minoritaire suivie d'une activation sublétale de la caspase-3/7, qui à son tour induit des dommages à l'ADN et régule positivement les gènes de réponse aux dommages à l'ADN. Dans ce contexte, la mort apoptotique induite par un deuxième activateur de caspases dérivé de mitochondries mitochondriales (SMAC) mimétique est potentialisée par l'inhibition de la mitofusine. Ces données fournissent des informations mécanistes sur la fonction et la régulation des mitofusines ainsi que de petites molécules pour cibler pharmacologiquement les mitofusines.
La fusion mitochondriale est un processus en deux étapes; la première étape nécessite la fusion de la membrane mitochondriale externe (OMM), qui est médiée par la mitofusine-1 (MFN1) et la mitofusine-2 (MFN2). La deuxième étape nécessite la fusion de la membrane mitochondriale interne, qui est médiée par l'atrophie optique-1 (OPA1).
Régulation
Les mitochondries sont des organites dynamiques engagées dans le contrôle de la qualité et les processus de vieillissement. Ils subissent constamment des événements de fusion, de fission, de transport et d'ancrage, qui confèrent aux mitochondries un comportement très interactif. Les processus de remodelage membranaire nécessaires à la fusion nécessitent des protéines conservées appelées mitofusines, MFN1 et MFN2 chez les mammifères et Fzo1 chez la levure.
Ce sont les premiers déterminants qui décident si la communication et l'échange de contenu entre différentes populations mitochondriales doivent avoir lieu. Il est important de noter que chaque cellule possède des centaines de mitochondries, avec une gravité différente de mutations mitochondriales ou de protéines dysfonctionnelles, qui peuvent potentiellement propager des dommages à l'ensemble du réseau.
Par conséquent, le degré de leur capacité de fusion influence de manière critique la forme physique cellulaire. À son tour, le réseau mitochondrial change rapidement et radicalement en réponse à des signaux métaboliques et environnementaux. Notamment, les conditions de cancer ou d'obésité, et le stress subi par les neurones et les cardiomyocytes, par exemple, déclenchent la régulation négative des mitofusines et donc la fragmentation des mitochondries. Cela place les mitofusines au premier plan dans la détection et la transmission du stress.
En fait, les mitofusines sont presque entièrement exposées au cytoplasme, une topologie propice à un relais critique dans l'échange d'informations entre les mitochondries et leur environnement cellulaire. Conformément à leur topologie, les mitofusines sont soit activées, soit réprimées par des modificateurs post-traductionnels cytosoliques, principalement par l'ubiquitine.
L'ubiquitine est une petite protéine omniprésente qui orchestre de multiples voies de contrôle de la qualité, qui est liée de manière covalente aux résidus de lysine dans ses substrats ou dans l'ubiquitine elle-même.
Fait important, à partir d'une chaîne d'événements également médiés par les enzymes E1 et E2, les ligases E3 effectuent l'étape ultime et déterminante dans le choix du substrat. Ici, nous passons en revue les ligases d'ubiquitine E3 qui modifient les mitofusines. Deux enzymes mitochondriales E3 - MarCH5 et MUL1 - une ligase située au RE - Gp78 - et enfin trois enzymes cytosoliques - MGRN1, HUWE1 et Parkin - se sont avérées ubiquityler les mitofusines, en réponse à une variété d'entrées cellulaires.
Les résultats respectifs sur la morphologie mitochondriale, sur les sites de contact avec le réticulum endoplasmique et sur les processus destructeurs, comme la mitophagie ou l'apoptose, sont présentés.
En fin de compte, la compréhension des mécanismes par lesquels les ligases E3 et les mitofusines détectent et signalent de manière bidirectionnelle les dysfonctionnements mitochondriaux-cytosoliques pourrait ouvrir la voie à des approches thérapeutiques dans les maladies neurodégénératives, cardiovasculaires et liées à l'obésité.
Synonymes, antonymes
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Mots en M à proximité
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En rapport avec "mitofusine"
Une mitochondrie est un organite cytoplasmique des cellules eucaryotes qui agit comme une centrale énergétique de la cellule.
Un mitogène est une substance chimique qui encourage une cellule à commencer la division cellulaire, déclenchant la mitose.
La mitophagie est un processus cellulaire qui élimine sélectivement les mitochondries vieillies et endommagées via la séquestration et l'engloutissement...
L'ubiquitine est une protéine de 76 acides aminés, thermostable, bien conservée au cours de l'évolution et jouant un rôle dans la dégradation des protéines.