Fusion membranaire

Définition

La fusion membranaire est la jonction de deux membranes pour former une membrane unique. Cette fusion est un moyen de surmonter les limitations à l'entrée et à la sortie des matériaux imposées par une bicouche lipidique stable. La fission membranaire est le processus inverse.

Au centre de la fusion membranaire biologique se trouve un réarrangement fondamental de la topologie de la bicouche lipidique qui suit la même voie que la fusion des bicouches lipidiques synthétiques.

Exemple de fusion membranaire :

Exemple de fusion membranaire au microscope. Le site de contact entre une membrane de globule rouge (en haut) et un fibroblaste exprimant l'hémagglutinine (HA) de la grippe a muté pour supprimer le domaine transmembranaire et attacher l'ectodomaine de HA à un lipide glycérol phosphoinositol. Les membranes ont été activées pour la fusion après liaison avec une impulsion de pH bas. Après 20 min, les cellules ont été congelées dans de la glace vitreuse en les claquant contre un bloc de cuivre refroidi avec de l'azote liquide. Après congélation-substitution et coupe mince, des électromicrographies ont été prises à deux angles d'inclinaison et analysées avec une vision stéréo. Le dessin illustre la vue de la stéréographie. Barre = 100 nm.

Explications

La fusion membranaire est un processus important pour de nombreux événements cellulaires. La fusion membranaire provoque le mélange des composants de deux membranes de sorte que ce qui était à l'origine deux membranes devient une seule membrane. Les vésicules de transport du réticulum endoplasmique fusionnant avec les membranes de Golgi, ou les virus enveloppés fusionnant avec la membrane plasmique de la cellule cible sont des exemples de fusion membranaire biologique.

La fission membranaire est le processus opposé, conceptuellement, en ce sens qu'une membrane devient deux membranes en faisant bourgeonner une nouvelle vésicule à partir d'une membrane existante. Les processus d'endocytose et de formation de vésicules de transport intracellulaire nécessitent une fission membranaire ou un bourgeonnement des vésicules.

Des études de systèmes membranaires de laboratoire ont conduit à l'identification d'étapes importantes dans la fusion des membranes. L'étape 1 est l'agrégation des membranes à fusionner. L'étape 2 est une apposition rapprochée des bicouches lipidiques des membranes à fusionner. L'étape 3 est la déstabilisation transitoire des deux membranes au point de rapprochement. L'étape 4 est le mélange des composants, lipides et protéines membranaires, des deux membranes.

représentation schématique des étapes de la fusion membranaire :

Une représentation schématique des nombreuses étapes de la fusion membranaire à médiation protéique, extraite de la recherche sur de nombreuses protéines et systèmes différents. En haut : la livraison de vésicules à leur partenaire de fusion peut être hautement organisée et ciblée, comme dans le trafic intracellulaire, ou aléatoire, comme dans une infection virale. La liaison des deux membranes est médiée par la fixation de la protéine de fusion à son récepteur dans la membrane partenaire, qui peut être soit une protéine, soit un lipide. Dans de nombreux systèmes, il y a ensuite des réactions d'amorçage telles que des modifications de liaison covalente impliquant soit le clivage d'une partie de la protéine fusogène, soit une interaction avec des co-récepteurs, soit une phosphorylation de lipides avec de l'ATP. À ce stade, le système est prêt pour tout déclencheur pouvant être nécessaire pour réguler la fusion. Dans le cas de la grippe HA, ce déclencheur conduit à l'insertion du peptide de fusion dans la membrane cible, et une protéine relie maintenant les bicouches des deux membranes. Ensuite, le changement conformationnel des protéines, souvent en une configuration en épingle à cheveux, conduit au contact entre les deux membranes à des endroits discrets où les bicouches sont déformées. Le réarrangement spontané des lipides en contact peut conduire à la formation de tiges puis à l'ouverture du pore de fusion initial. Après l'élargissement des pores, le contenu peut être libéré ou mélangé.

La fusion a été étudiée dans des systèmes de vésicules lipidiques qui peuvent présenter une certaine instabilité de la bicouche sans perturber les protéines membranaires. Des intermédiaires fortement incurvés (peut-être des tiges) formés par des lipides facilitent l'événement de fusion membranaire.

Des études sur la fusion virale enveloppée ont fourni un aperçu du processus de fusion membranaire biologique. Des protéines virales spécifiques sont nécessaires pour rapprocher la membrane virale et la membrane de la cellule cible et pour faciliter l'événement de fusion. Pour certains virus, il s'agit de la même protéine et dans certains virus, ces fonctions sont assurées par des protéines distinctes.

Les protéines de fusion virales doivent être clivées pour exposer un peptide de fusion, largement hydrophobe, qui est nécessaire pour que la fusion membranaire se poursuive. Des expériences suggèrent que des intermédiaires non bicouches hautement incurvés sont des intermédiaires dans ce processus de fusion membranaire.

Les fusions de membranes intracellulaires, par exemple, celles impliquant des vésicules de transport intracellulaires entre le trans-Golgi et la membrane plasmique, nécessitent un plus grand éventail de facteurs protéiques pour que la fusion intervienne que dans les mécanismes de fusion virale.

Un complexe de fusion doit être construit sur la surface de la vésicule et des protéines spécifiques liées à la fois pour reconnaître et se lier à la membrane cible, et d'autres protéines pour faciliter l'événement de fusion lui-même. Ces protéines comprennent des SNARE qui semblent jouer le rôle de protéine de fusion dans ce processus de fusion.

✅ La fusion membranaire a été l'une des premières applications de la modélisation moléculaire à gros grains compte tenu de sa pertinence pour les processus fondamentaux de la biologie cellulaire, tels que l'infection virale, l'endocytose et l'exocytose, et la fécondation. Dès le départ, la méthode de simulation à gros grains a réussi à démêler les détails moléculaires du processus de fusion membranaire, y compris la fusion initiale des membranes apposées et la forme des intermédiaires de fusion.

Voies de fusion

Il existe de nombreuses questions ouvertes pour la recherche sur le mécanisme de fusion membranaire. Pour toute voie en biologie, nous devons identifier les structures intermédiaires, l'énergie relative de chaque intermédiaire et les forces motrices qui propulsent les membranes à fusionner. Après la liaison, les membranes bicouches lipidiques qui doivent fusionner échangent d'abord les lipides des monocouches en contact (hémifuse), puis forment de petits pores aqueux qui s'ouvrent et se ferment de manière transitoire. La fusion complète ne s'ensuit que lorsque la tension est appliquée aux membranes bicouches lipidiques en fusion.

La fusion membranaire biologique offre des contraintes sur la fusion spontanée des bicouches lipidiques grâce aux activités régulées des protéines de fusion. Des études sur l'exocytose des mastocytes montrent que la tension propulsant la fusion doit être exercée localement par des protéines plutôt que par le gonflement des vésicules. Des études sur la fusion médiée par la grippe HA montrent que l'intermédiaire d'hémifusion précoce est réversible et se transforme en un petit pore (le pore de fusion) lorsque les monocouches distales fusionnent.

Dans les micrographies électroniques de sections minces de cellules congelées dans de la glace vitrifiée, puis gelées, le site de contact et le pore de fusion peuvent être visualisés (image ci-dessus). Étant donné que le diamètre extérieur du site de contact est compris entre 10 et 50 nm, il n'y a pas beaucoup d'expansion de la tige avant la formation du pore initial, qui est d'environ 1 nm de diamètre aqueux interne.

Ce pore de fusion initial, qui ne peut être détecté que par dosage électrophysiologique, est généralement spontanément réversible, donnant un phénotype de pore scintillant observé à la fois pour la fusion virale et l'exocytose.

L'ouverture d'un ou plusieurs de ces pores précoces est suivie d'une expansion d'au moins l'un d'entre eux jusqu'à la fusion complète. La progression dans la voie, et peut-être dans d'autres voies, dépend de la densité de la protéine fusogénique. À des densités plus faibles de HA, on observe soit de petits pores de fusion non expansifs, soit des phénotypes d'hémifusion. Seulement dans des conditions optimales de haute densité de HA activés et de température physiologique, la réaction de fusion donne un pore de fusion en expansion qui mélange complètement les lipides et le contenu aqueux.

Fusion de virus

La fusion membranaire des virus enveloppés avec les membranes cellulaires est médiée par des glycoprotéines virales, qui sont activées par clivage protéolytique ou interaction avec les récepteurs cellulaires. La fusion implique des changements conformationnels importants de la protéine de fusion qui s'ancre initialement aux membranes cellulaires, reliant ainsi deux bicouches.

Un repli supplémentaire dans une structure en épingle à cheveux rapproche les membranes virales et cellulaires pour permettre la fusion de la bicouche lipidique. Le repliement fournit l'énergie pour la fusion, qui suit plusieurs états intermédiaires lipidiques définis survenant simultanément avec le repliement.

Bien que différentes classes de protéines de fusion utilisent différents motifs structuraux, le principe de repositionner les deux ancres membranaires, la transmembrane et la région peptidique de fusion, à la même extrémité d'une structure en épingle à cheveux allongée générée par la liaison au récepteur est maintenu dans toutes les structures connues de protéines de fusion virales, suggérant qu'ils suivent des principes similaires pour réaliser la fusion de la bicouche lipidique.

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