Réparation de l'ADN
Définition
La réparation de l'ADN est essentielle à la survie de presque tous les organismes vivant sur notre planète. C'est un processus par lequel la cellule répare son ADN endommagé. Les défauts des systèmes de réparation entraînent des états pathologiques graves.
L'échec de la réparation de l'ADN entraîne l'apoptose ou une instabilité chromosomique, une mutagenèse, une altération de l'expression des gènes ainsi que l'initiation, la promotion et la progression de la carcinogenèse.
Dommages et réparation de l'ADN :
Pour surmonter les effets néfastes des dommages causés à l'ADN, les cellules disposent de divers systèmes tels que des mécanismes de réparation de l'ADN, des voies de tolérance aux dommages, des points de contrôle du cycle cellulaire et des voies de mort cellulaire. Ces systèmes travaillent ensemble pour réparer ou tolérer les dommages à l'ADN, garantissant ainsi la survie et la fonctionnalité globales des cellules.
Explications
La réparation de l'ADN est un processus cellulaire critique nécessaire au maintien de l'intégrité génomique. Il est désormais bien connu que les cellules utilisent plusieurs voies de réparation de l'ADN pour traiter différents types de dommages à l'ADN. Il est également bien connu qu'une cascade de signaux, à savoir la réponse aux dommages à l'ADN, est activée en réponse aux dommages à l'ADN qui comprennent des réponses cellulaires, telles que l'arrêt du cycle cellulaire, la réparation de l'ADN et la mort cellulaire, si les dommages sont irréparables.
L'ADN est l'unité héréditaire de base qui maintient l'intégrité et la fonction des organismes vivants. Cependant, il est constamment exposé à des agents nocifs qui peuvent endommager l'ADN. De plus, des erreurs peuvent survenir lors des processus de réplication et de réparation de l'ADN, entraînant des mutations nuisibles.
Chez les procaryotes et les eucaryotes, un mécanisme cellulaire majeur pour l'élimination des dommages à l'ADN est la réparation de l'ADN par excision (réparation par excision de nucléotides -NER- ou réparation par excision de base -BER-), une voie enzymatique qui reconnaît et corrige un large spectre d'anomalies structurelles (lésions de l'ADN) allant des adduits volumineux déformant l'hélice. à des lésions ne déformant pas l'hélice.
Le mécanisme de base de la réparation par excision implique : (1) la reconnaissance des dommages; (2) assemblage de sous-unités; (3) des incisions doubles aboutissant à l'excision de l'oligomère contenant les dommages; (4) resynthèse pour combler le vide; et (5) ligature pour régénérer une molécule intacte.
La réparation de l'ADN est essentielle dans le domaine de la biologie du cancer et a des implications importantes pour le diagnostic et le traitement du cancer. Les cellules cancéreuses sont souvent déficientes dans la fonction normale de réparation de l'ADN, ce qui permet à la tumeur de développer une instabilité génomique. En cas de réparation défectueuse de l'ADN, la cellule tumorale peut briser et reformer les chromosomes, générer de nouveaux gènes de fusion oncogènes, perturber les gènes suppresseurs de tumeurs, amplifier les gènes de résistance aux médicaments et progresser vers un état plus malin.
Les biomarqueurs de réparation de l'ADN de l'expression des gènes/protéines indiquent la fonction préexistante d'une voie d'endommagement de l'ADN avant l'endommagement. Des exemples sont la réaction en chaîne par polymérase en temps réel (RT-PCR) ou l'immunohistochimie pour tester l'inactivation épigénétique des gènes critiques de réparation de l'ADN.
La réparation de l'ADN utilise la microinjection comme méthode simple.
Réparation par excision de nucléotides (NER)
Les modifications qui transforment les bases normales en bases endommagées corrigées par réparation par excision de nucléotides sont si diverses qu'il est peu probable qu'une structure chimique spécifique soit reconnue. Il semble plutôt que toute structure anormale de l'ADN qui déstabilise (dénature) la double hélice est reconnue comme un dommage à la fois dans Escherichia coli et dans les cellules humaines et d'autres mammifères (voir les cellules des mammifères).
La fonction principale de la réparation par excision de nucléotides est l'élimination des adduits volumineux générés par des produits chimiques ou des rayons UV, tandis que la réparation par excision de base est la principale voie de correction des lésions ne déformant pas l'hélice telles que celles introduites par les rayonnements ionisants ou les événements métaboliques cellulaires. Des voies supplémentaires existent pour l'inversion directe de certains types de dommages (par exemple, photolyase et méthyltransférase), la correction des bases incompatibles, l'élimination des liaisons croisées interbrins et la réparation des cassures de brins d'ADN. La réparation par excision implique l'élimination d'un nucléotide endommagé par deux incisions entourant la lésion; ceci est accompli par une enzyme multi-sous-unités appelée nucléase d'excision ou excinucléase.
Le NER transpire dans les cellules sous diverses sous-formes. Son opération sur les régions transcriptionnellement silencieuses du génome et sur le brin non transcrit des gènes transcriptionnellement actifs est souvent appelée NER global, pour le distinguer du NER qui opère spécifiquement sur le brin transcrit des gènes transcriptionnellement actifs, appelé NER couplé à la transcription.
Réparation par excision de base (BER)
La réparation par excision de base (BER) est une voie bien connue pour réparer les dommages à l'ADN et inhiber l'instabilité génomique.
La réparation par excision de bases (BER) est une voie clé de maintenance du génome qui élimine quotidiennement les bases d'ADN endommagées de manière endogène qui apparaissent quotidiennement dans les cellules. Le fait de ne pas éliminer ces bases d'ADN endommagées entraîne une augmentation des niveaux de mutagenèse et d'instabilité chromosomique, susceptibles de conduire à la carcinogenèse.
Le séquençage de nouvelle génération des génomes germinaux et tumoraux de milliers d'individus a découvert de nombreuses mutations rares dans les gènes BER. Étant donné que le BER est essentiel au maintien du génome, il est important de déterminer si les variantes génomiques du BER possèdent des phénotypes fonctionnels. Dans ce chapitre, nous présentons nos méthodes in silico pour l'identification et la priorisation des variantes de BER pour une étude plus approfondie. Nous fournissons également des instructions détaillées et des commentaires sur les tests cellulaires initiaux que nous utilisons pour disséquer les phénotypes potentiellement importants des variantes du BER humain et mettre en évidence les forces et les faiblesses de nos approches.
Les variantes de BER possédant des phénotypes fonctionnels intéressants peuvent ensuite être étudiées plus en détail pour fournir des informations mécanistiques importantes concernant le rôle du BER aberrant dans la carcinogenèse.
Réparation défectueuse de l'ADN et maladies humaines
On pourrait raisonnablement s'attendre à ce que des défauts héréditaires dans les nombreux modes de réparation de l'ADN conduisent à une charge mutationnelle accrue dans les cellules somatiques et donc à une prédisposition significative au cancer. La réparation défectueuse de l'ADN a été impliquée dans plusieurs maladies héréditaires humaines.
Une réparation par excision de nucléotides (NER) défectueuse, qui fonctionne indépendamment de la transcription de l'ARN polymérase II, conduit à une maladie appelée Xeroderma pigmentosum (XP). XP se caractérise en effet par une profonde prédisposition au cancer de la peau chez les individus exposés au soleil. De même, les personnes présentant des anomalies héréditaires du ROR sont très sujettes à certains types de cancer du côlon, en particulier le cancer du côlon héréditaire sans polypose (HNPCC).
D'autres relations entre les phénotypes défectueux en réparation et la prédisposition au cancer sont moins claires. Les individus déficients dans les gènes CSA ou CSB qui sont nécessaires au NER spécifique d'un brin dans les cellules humaines souffrent d'un trouble développemental et neurologique débilitant appelé syndrome de Cockayne (CS). Il n'existe aucune preuve que les patients humains atteints de CS soient prédisposés au cancer. Cependant, ces personnes sont souvent frappées d'incapacité dès leur plus jeune âge et meurent souvent très jeunes. Ainsi, il a été avancé qu'ils pourraient ne pas subir le même niveau d'exposition aux rayons UV que les individus XP. Conformément à cette notion, les souris knock-out défectueuses du gène CSB sont sujettes au cancer de la peau lorsqu'elles sont exposées aux rayons UVB.
Aucun patient humain présentant des anomalies héréditaires du BER ou de l'inversion des dommages de base n'a été signalé. Dans le cas du BER, il faut sérieusement considérer la possibilité qu'une incapacité à réparer les nombreux types de dommages spontanés aux bases, en particulier ceux produits par les ROS, pour lesquels ce mode de réparation est requis, soit incompatible avec l'embryogenèse normale. Les souris déficientes en activité O6-alkylguanine-ADN alkyltransférase sont viables, mais au moment de la rédaction de cet article, on sait peu de choses sur leur prédisposition au cancer.
Histoire et origine
Le premier processus de réparation de l'ADN a été identifié chez les micro-organismes il y a plus d'un demi-siècle, et la réparation de l'ADN microbien reste à ce jour un domaine d'étude important.
Deux microbes ont joué et continuent de jouer un rôle particulièrement important. L'une d'elles est un procaryote, la bactérie Escherichia coli. L'autre est un eucaryote unicellulaire, la levure naissante Saccharomyces cerevisiae (ci-après simplement appelée levure). Leur facilité de culture et leurs temps de génération courts en font des systèmes expérimentaux idéaux. E. coli et la levure sont également des producteurs efficaces de grandes quantités de protéines natives et recombinantes pour les études de réparation de l'ADN in vitro. Cependant, leur principal attrait réside dans la facilité avec laquelle on peut isoler et caractériser les mutants.
De nombreux gènes de réparation de l'ADN ont d'abord été identifiés en isolant des cellules microbiennes présentant une résistance réduite aux agents endommageant l'ADN ou présentant des taux de mutation accrus (mutateurs). Le type de dommage ou de mutation qui intervient dans ces cellules donne une indication sur le fonctionnement normal des systèmes de réparation. En identifiant tous les gènes mutants qui donnent le même phénotype, il est possible de délimiter des voies entières de réparation de l'ADN. La conservation élevée des gènes et des protéines de réparation de l'ADN tout au long de l'évolution signifie que les découvertes faites dans les organismes unicellulaires conduisent souvent directement à la caractérisation de voies équivalentes de réparation de l'ADN dans les organismes multicellulaires, tels que les humains.
Synonymes, antonymes
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L'expression REPARATION DE L'ADN est dans la page 2 des mots en R du lexique du dictionnaire.
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La micro-injection est une méthode directe d'injection mécanique pour introduire l'ADN dans le cytoplasme ou le noyau d'une cellule.
La mutagenèse dirigée est l'introduction d'une mutation précise dans un fragment d'ADN cloné, suivie de la réinsertion de la séquence mutée dans le gène...
La recombinaison homologue est une voie de réparation de la rupture double brin de l'ADN qui protège le génome de l'instabilité chromosomique.