Inflammasome
Définition
L'inflammasome est un complexe multimérique intracellulaire de différentes protéines et est un acteur clé de l'immunité innée. Les inflammasomes sont des complexes multi-composants critiques pour la reconnaissance des formes et la signalisation en réponse aux toxiques environnementaux.
L'inflammasome est une voie complexe qui est régulée à plusieurs niveaux pour orchestrer une signalisation optimale et éviter une activation aberrante de la réaction inflammatoire. L'activité dérégulée de l'inflammasome NLRP3 est à la base de nombreux états inflammatoires chroniques.
L'activation du complexe inflammasome NLRP3 :
La structure et l'activation canonique du complexe inflammasome NLRP3. L'activation de l'inflammasome peut également entraîner une pyroptose, une forme de lésion cellulaire et de mort cellulaire.
Explications
L'inflammasome est un complexe de signalisation multimérique cytosolique qui coordonne l'activation d'une réponse immunitaire contre des agents pathogènes envahissants. Les inflammasomes sont un mécanisme d'assemblage, de régulation et de signalisation. L'activation de l'inflammasome conduit ensuite au traitement et à l'activation de la caspase-1.
Les inflammasomes sont des complexes multiprotéiques intracellulaires qui détectent les signaux de danger des cellules endommagées et des agents pathogènes et s'assemblent pour médier l'activation de la caspase-1 qui entraîne le clivage pirotéolytique de la pro-IL-1β et de l'IL-18 en formes bioactives.
Une fois activée, la caspase-1 clive la pro-IL-1β et la pro-IL-18 dans leurs formes matures, et elle clive la Gasdermine D (codée par GSDMD) pour induire l'ouverture des pores et la pyroptose. Les récepteurs cytosoliques de reconnaissance des pathogènes capables de former des complexes inflammasomes comprennent les NLR, les ALR et le membre de la famille des motifs tripartites (TRIM) Pyrine.
La pyroptose agit comme un mécanisme de défense contre l'infection en induisant une inflammation. La formation d'inflammasomes et l'activité de la caspase-1 déterminent l'équilibre entre l'éradication de l'état pathologique associé à l'agent pathogène et la gestion d'une infection prolongée. Dans une cellule saine, l'activation de la caspase-1 aide à combattre l'infection.
Les processus de mort cellulaire hautement conservés tels que la pyroptose peuvent fonctionner et fonctionneront comme une épée à double tranchant. L'activation de l'inflammasome entraîne une augmentation des taux de cytokines, ce qui augmentera les conséquences de l'inflammation. Ceci contribue à son tour au développement de la réponse immunitaire adaptative à mesure que l'infection progresse. La résolution ultime éliminera les agents pathogènes.
En revanche, l'inflammation persistante a également été liée à une variété de maladies auto-immunes et auto-inflammatoires telles que la sclérose en plaques, la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, l'athérosclérose, le diabète de type 2 et l'obésité. Si les cycles d'amplification persistent, des troubles métaboliques, des maladies auto-inflammatoires et des lésions hépatiques associées à une inflammation chronique se produiront.
La pyroptose étant impliquée dans de nombreux processus inflammatoires bénéfiques et néfastes, ce processus de mort cellulaire conservé reste un domaine important d'étude continue.
Le terme inflammasome a été inventé pour la première fois en 2002 par le Dr. Jurg Tschopp.
L'inflammation est impliquée dans le développement et la progression de la tumeur ainsi que dans la réponse antitumorale au traitement. Au cours de la dernière décennie, l'interaction entre l'inflammation, l'immunité et le cancer a été largement étudiée, ce qui a conduit à l'identification de plusieurs mécanismes sous-jacents et des cellules impliquées.
La formation de complexes d'inflammasomes conduit à l'activation de la caspase-1, à la production d'interleukine (IL)-1β et d'IL-18 et à la pyroptose. Plusieurs études ont montré l'implication de l'inflammasome NLRP3 dans la tumorigenèse. A l'inverse, d'autres rapports ont indiqué un rôle protecteur dans certains cancers. Des rôles contradictoires de l'inflammasome NLRP3 dans le cancer mettent en lumière la signalisation oncogène conduisant à l'activation de NLRP3 et à la production d'IL-1β.
Les inflammasomes sont des complexes multiprotéiques intracellulaires qui détectent les signaux de danger des cellules endommagées et des agents pathogènes et s'assemblent pour médier l'activation de la caspase-1 qui entraîne le clivage piroteolytique de la pro-IL-1β et de l'IL-18 en formes bioactives.
Origine
Le terme "inflammasome" a été inventé pour la première fois en 2002 par le Dr Jurg Tschopp. Au cours des 15 dernières années, des recherches intenses dans ce domaine ont dévoilé des aspects clés de l'activation de l'inflammasome et son rôle dans les processus pathologiques.
Quatre inflammasomes clés, à savoir NLRP1, NLRP3, NLRC4 et AIM2, ont été mieux caractérisés. L'activation de ces inflammasomes conduit au traitement et à la sécrétion de cytokines inflammatoires, notamment l'IL-1β et l'IL-18, ainsi qu'à une forme inflammatoire de mort cellulaire appelée pyroptose.
Activation
L'activation de l'inflammasome est présente la maladie alcoolique du foie (ALD), et l'inflammasome NLRP3 semble jouer un rôle central. Les niveaux de modèles moléculaires associés aux dommages (DAMP), y compris l'acide urique et l'ATP, sont augmentés dans l'ALD, et l'inhibition de ces signaux de danger stériles peut empêcher l'activation de l'inflammasome chez la souris. Il a été démontré que les DAMP métaboliques médient l'inflammation et la diaphonie entre les hépatocytes endommagés et médient l'activation des cellules immunitaires dans l'ALD.
L'activation de l'inflammasome dans la consommation chronique d'alcool ne se limite pas au foie, et l'activation de l'inflammasome NLRP3 et l'augmentation des niveaux d'IL-1β ont également été trouvées dans le cerveau de souris nourries à l'alcool. L'activation de l'inflammasome nécessite 2 signaux. Le premier, généralement un signal médié par TLR, induit la production de pro-IL-1β. Le second, généralement un signal induit par DAMP, entraîne l'activation de l'inflammasome et de la capase-1 qui libère de l'IL-1β bioactif. L'IL-1β sécrétée se lie rapidement à son récepteur, amplifiant ainsi l'inflammation, augmentant les dommages aux hépatocytes et favorisant la fibrose hépatique. Il a été démontré que l'inhibition des actions de l'IL-1β avec un antagoniste du récepteur de l'IL-1 recombinant améliore l'ALD chez la souris et accélère la régénération du foie après une exposition chronique à l'alcool.
L'activation de l'inflammasome peut également entraîner la topyroptose, une forme de lésion cellulaire et de mort. Une pyroptose a été rapportée dans l'hépatite associée à l'alcool chez la souris. La caspase-11 est régulée positivement dans les hépatocytes dans l'hépatite associée à l'alcool, et la gasdermine D, qui se trouve en aval de la caspase 11, contribue à la pyroptose.
En plus de l'ATP et de l'acide urique, des preuves expérimentales suggèrent un rôle pour d'autres DAMP dans l'ALD. Par exemple, la boîte de groupe 1 à mobilité élevée (HMGB-1) est fortement induite dans l'ALD dans le foie, où il a été démontré que les hépatocytes sécrètent cette protéine normalement intracellulaire et intranucléaire. Il a été démontré que d'autres DAMP - IL-33 et son récepteur leurre soluble ST2 (récepteur IL-1 comme 1) - jouent différents rôles dans les stades précoces et tardifs de l'ALD chez la souris.
Inflammasome NLRP3
Le rôle de l'inflammasome NLRP3 et de l'activation de la cytokine par l'interleukine (IL)-1 par le "signal de danger" cristallin et l'influx de macrophages a été identifié comme le patho-mécanisme clé responsable de la douleur, de l'enflure et de la rougeur intenses et épisodiques au niveau de la zone affectée des articulations.
Mécanisme
L'un des mécanismes centraux contribuant à l'inflammation dans les cellules immunitaires est médié par des complexes protéiques cytoplasmiques spéciaux connus sous le nom d'inflammasomes. Ils sont divisés en fonction de leurs caractéristiques structurelles en récepteurs de type domaine de liaison aux nucléotides et d'oligomérisation (NOD) (NLR) et absents dans les récepteurs de type mélanome 2 (AIM2) (ALR).
De plus, les inflammasomes appartiennent à une famille plus large de récepteurs connus sous le nom de récepteurs de reconnaissance de formes (PRR), où leur fonction est la reconnaissance de modèles moléculaires associés à des agents pathogènes ou à des dangers (PAMP ou DAMP), provoquant l'activation, la maturation et la production de Cytokines pro-inflammatoires.
En outre, des preuves émergentes ont proposé que les inflammasomes agissent comme un "intégrateur de signal" détectant les changements dans l'homéostasie cytoplasmique.
Ces perturbations, appelées processus moléculaires altérant l'homéostasie (HAMP), sont induites par les conséquences fonctionnelles des processus cellulaires, où l'inflammasome répond à un déséquilibre cellulaire plutôt qu'à un schéma moléculaire, déclenchant une inflammation dans un contexte stérile.
Cela donne à penser que l'activation de l'inflammasome via la voie de détection HAMP pourrait également être impliquée dans la pathogenèse de la maladie.
Parmi la famille des inflammasomes, l'inflammasome NLRP3 est le plus caractérisé. Les mutations de NLRP3 sont associées à plusieurs maladies auto-immunes et inflammatoires, en particulier un groupe connu sous le nom de syndrome auto-inflammatoire induit par le froid (CAPS).
En outre, NLRP3 a été impliqué dans plusieurs autres maladies, notamment les maladies inflammatoires de l'intestin (MII), la polyarthrite rhumatoïde et la maladie de Parkinson. Dans le cancer, l'analyse des modifications du nombre de copies dans des échantillons de tumeurs a montré que NLRP3 avait une fréquence élevée de gains de copies, agissant ainsi davantage comme un oncogène.
Cependant, différents rôles des inflammasomes dans la tumorigenèse et l'immunité antitumorale sont apparus au cours de la dernière décennie, sans oublier le rôle bien établi des cytokines dans la pathogenèse du cancer.
Activité
Les inflammasomes sont des complexes protéiques multimériques cytoplasmiques induits par un stimulus. Ils sont des composants du système immunitaire inné et jouent un rôle majeur dans l'inflammation, une réponse clé à l'infection virale.
En réponse à des dommages cellulaires ou à une infection microbienne, les inflammasomes activent la procaspase-1 qui induit la sécrétion et le clivage de cytokines pro-inflammatoires telles que l'interleukine-1β et l'interleukine-18 (IL-1β ou IL-18).
L'activation de l'inflammasome est importante pour le contrôle des infections virales. Suite à la reconnaissance des PAMP ou des modèles moléculaires associés au danger (DAMP), les domaines de liaison aux nucléotides et les récepteurs de type oligomérisation (NOD) activent les inflammasomes.
Les capteurs d'acide nucléique fournissent un autre mécanisme d'activation. On ne sait pas comment les bêta-herpès virus induisent l'activation de l'inflammasome, bien que le cytomégalovirus murin (MCMV) active les inflammasomes d'une manière qui dépend d'un facteur connu comme absent dans le mélanome 2 (AIM2).
La découverte relativement récente des inflammasomes et le manque de compréhension de la façon dont les bêta-herpèsvirus induisent leur formation ont créé un impératif de recherche émergent pour définir son rôle lors de l'assemblage et de la sortie du virion.
Synonymes, antonymes
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