Mutation non-sens

Définition

Une mutation non-sens est une mutation par substitution qui modifie le codon afin qu'il signale un arrêt précoce de la traduction. Elle intervient lorsqu'un codon stop (ou codon non-sens) est créé au mauvais endroit. Les mutations non-sens donnent lieu à une terminaison prématurée de la traduction et à des polypeptides tronqués.

Exemple de mutation non-sens :

Une mutation non-sens provoque l'arrêt précoce de la création de protéines, ce qui en fait une protéine non fonctionnelle.

Explications

Les mutations ponctuelles non-sens provoquent l'arrêt prématuré de la synthèse des protéines. Cela crée des protéines non fonctionnelles ou tronquées (celles auxquelles il manque certaines parties). Les mutations non-sens sont généralement associées à une réduction du niveau d'ARNm cytoplasmique à l'état d'équilibre.

Les codons d'arrêt (codons de terminaison prématurée) sont un peu comme le point à la fin d'une phrase. Ils ne codent pour aucun acide aminé; ils signalent plutôt la fin de la synthèse des protéines.

Il existe trois codons stop : TAA, TAG et TGA pour l'ADN, et UAA, UAG et UGA pour l'ARN. Notez qu'ils sont identiques, juste avec de la thymine pour l'ADN et de l'uracile pour l'ARN.

Les mutations peuvent être de plusieurs types, telles que la substitution, la suppression, l'insertion et la translocation. Une variante non-sens est type de substitution. Au lieu de provoquer un changement dans un acide aminé, cependant, la séquence d'ADN modifiée entraîne un signal d'arrêt qui signale prématurément à la cellule d'arrêter de construire une protéine. Ce type de variante se traduit par une protéine raccourcie qui peut fonctionner de manière incorrecte, être non fonctionnelle ou se décomposer.

Les mutations non-sens créent un codon stop prématuré, produisant ainsi une protéine tronquée, généralement non fonctionnelle. On estime que les mutations non-sens représentent 5 à 15 % des mutations pathogènes. Il a été reconnu que les aminoglycosides pouvaient influencer la capacité à lire le codon d'arrêt prématuré et ainsi produire une protéine fonctionnant de longueur normale. Il est important de noter que cela n'affecte que les codons d'arrêt prématurés et non normaux. Le développement ultérieur de petites molécules à lecture continue a montré que la stimulation de l'enzyme affectée par de petites quantités peut réduire considérablement la gravité de la maladie.

Polymorphisme

Les mutations ponctuelles dans une séquence d'ADN qui provoquent le remplacement du codon normal d'un acide aminé par l'un des trois codons de terminaison (ou "stop") sont appelées mutations non-sens. Étant donné que la traduction de l'ARN messager (ARNm) cesse lorsqu'un codon de terminaison est atteint, une mutation qui convertit un exon codant en un codon de terminaison provoque l'arrêt de la traduction à mi-chemin de la séquence codante de l'ARNm.

Les conséquences des mutations de terminaison prématurée sont doubles. Premièrement, l'ARNm porteur d'une mutation prématurée est souvent ciblé pour une dégradation rapide (par un processus cellulaire connu sous le nom de désintégration de l'ARNm médiée par le non-sens), et aucune traduction n'est possible. Et deuxièmement, même si l'ARNm est suffisamment stable pour être traduit, la protéine tronquée est généralement si instable qu'elle est rapidement dégradée dans la cellule.

Alors que certaines mutations ponctuelles créent un codon de terminaison prématuré, d'autres peuvent détruire le codon de terminaison normal et ainsi permettre à la traduction de se poursuivre jusqu'à ce qu'un autre codon de terminaison dans l'ARNm soit atteint plus en aval.

Une telle mutation conduira à un produit protéique anormal avec des acides aminés supplémentaires à son extrémité carboxyle, et peut également perturber les fonctions régulatrices normalement assurées par la région 3′ non traduite en aval du codon d'arrêt normal.

Suppression par décodage altéré par l'ARNt

Un décodage altéré par l'ARNt peut entraîner une suppression. Les mutations non-sens peuvent être supprimées par des altérations de l'ARNt. Comme indiqué précédemment, une mutation non-sens existe lorsqu'un codon d'un acide aminé est remplacé par un codon stop.

Il en résulte une protéine tronquée et généralement non fonctionnelle. Un tel défaut peut être supprimé, au moins partiellement, en modifiant la séquence d'anticodon d'une molécule d'ARNt afin qu'elle reconnaisse le codon d'arrêt à la place.

Considérons le codon stop UAG. La modification de l'anticodon de tRNAGln de GUC (lire CAG pour glutamine) à AUC lui fera reconnaître UAG à la place. Un tel ARNt modifié insérera de la glutamine partout où il trouvera un codon stop UAG.

Des molécules d'ARNt mutantes sont connues pour lire les codons d'arrêt et insérer des acides aminés. Cela supprime les mutations non-sens.

Ces molécules d'ARNt modifiées sont appelées ARNt suppresseurs. Le codon d'arrêt UAG est connu sous le nom d'ambre et le codon d'arrêt UAA sous le nom d'ocre. Le codon d'arrêt UGA n'a pas de nom universellement accepté, mais est parfois appelé opale. Les suppresseurs d'ambre sont des ARNt mutants qui lisent UAG au lieu de leur codon d'origine. Les ARNt suppresseurs d'ocre lisent à la fois UAA et UAG en raison de l'oscillation. Les suppresseurs d'opale sont rares.

Pathologies "non-sens"

Des mutations non-sens sont impliquées chez environ 10 à 11 % des patients atteints de maladies génétiques. Ces maladies génétiques peuvent entrer dans la catégorie des pathologies rares, ou dans la classe des maladies fréquentes, rendant les thérapies par mutations non-sens intéressantes pour un nombre important de patients.

Parmi la catégorie des pathologies rares, la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD), la fibrose kystique (CF) et l'amyotrophie spinale (SMA) seront décrites. Le cancer, les maladies métaboliques et les troubles neurologiques représentent trois grandes classes de maladies fréquentes qui seront discutées.

Le taux de mutations non-sens parmi toutes ces pathologies est variable, d'un gène à l'autre, ou d'un tissu à l'autre. Cependant, le mécanisme de silençage génique survenant à la suite d'une mutation non-sens est partagé par tous les patients porteurs d'une mutation non-sens dans le gène responsable de leur pathologie.

Par conséquent, des thérapies courantes peuvent être appliquées à des patients atteints de diverses maladies, modifiant la façon de voir une pathologie et un traitement associé.

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