Télomère

Définition

Les télomères sont les extrémités des chromosomes. Un télomère est une séquence répétitive, allongée périodiquement par une enzyme particulière, située à l'extrémité des chromosomes eucaryotiques. Il permet d'éviter que la chaîne d'ADN raccourcisse à chaque cycle de réplication. Voir aussi la télomérase.

Des chromosomes avec télomères :

Des télomères (blanc) coiffent les chromosomes humains (gris).

Explications

Les télomères sont des régions d'ADN non codant, hautement répétitives, dont la fonction principale est la stabilité structurelle des chromosomes dans les cellules eucaryotes, la division cellulaire et la durée de vie des lignées cellulaires. Ils sont également impliqués dans des maladies aussi importantes que le cancer.

En effet, la réplication d'une zone d'ADN implique la présence d'ADN en amont de cette zone, pour que l'amorce d'ARN sur laquelle va se positionner l'ADN polymérase puisse se fixer; le problème ne se pose pas pour les chromosomes bactériens qui sont circulaires, mais il se pose aux extrémités des chromosomes linéaires des eucaryotes.

Les organismes procaryotes ont des chromosomes circulaires qui ne possèdent pas de télomères. Certains procaryotes ont des chromosomes linéaires avec des séquences télomériques, dont la séquence est différente de celle des eucaryotes.

Un télomère est donc l'extrémité des chromosomes de certains Eucaryotes, constituée de séquences répétées d'ADN riches en guanosines. Chez l'Homme, la séquence est un hexanucléotide GGGTTA.

Découverte des télomères

Les télomères ont été découverts par Hermann Joseph Muller pendant la décennie des années 1930, qui, avec Barbara McClintock, a reçu le prix Nobel. Depuis lors, de nombreux progrès ont été réalisés dans la connaissance des télomères, grâce aux techniques de génétique moléculaire. Ils ont proposé que les télomères, situés aux extrémités des chromosomes, avaient pour fonction de les empêcher de fusionner au contact de leurs extrémités, ce qui aurait des conséquences désastreuses pour les cellules.

Les scientifiques Elizabeth H. Blackburn, Carol W. Greider et Jack W. Szostak sont reconnus avec le prix Nobel de médecine en 2009 pour la description moléculaire des télomères, la démonstration de leur conservation évolutive et la découverte de la télomérase, l'enzyme centrale de la machinerie cellulaire pour la synthèse des télomères, pour avoir réalisé un modèle très cohérent qui explique le "problème de la fin de la réplication" (problème de réplication en bout) et le mécanisme moléculaire de protection des extrémités chromosomiques.

Considérations générales

Dans un chromosome, il existe deux types d'ADN : l'ADN codant, qui constitue les gènes, c'est-à-dire les parties du chromosome où se trouvent les informations codant pour les protéines et les acides ribonucléiques ribosomaux dispersés dans une grande quantité d'ADN non codant. Parmi les ADN non codants sont ceux qui forment le centromère et les télomères des chromosomes. Le centromère est une partie allongée de l'ADN qui permet à la molécule d'ADN de se fixer au fuseau mitotique pendant la phase M du cycle cellulaire.

D'autre part, les télomères jouent un rôle important dans la vie des cellules puisqu'ils maintiennent l'intégrité des extrémités des chromosomes, empêchant ainsi leur intrication et leur adhérence, ils aident les paires de chromosomes homologues à se croiser pendant la phase de prophase. de la méiose. Les télomères humains et murins contiennent jusqu'à 2000 fois répété la séquence 5&prime 'TTAGGG 3′.

Vieillissement et cancérogenèse

Certaines théories du vieillissement et de la cancérogenèse sont basées sur le fait que les télomères sont comme les horloges ou les minuteurs de la cellule, puisqu'ils marquent le nombre de divisions cellulaires, jusqu'à ce que la cellule meurt. Les fondements de ces théories sont :

• L'ADN contenu dans les télomères ne se réplique pas complètement pendant la duplication de l'ADN, puisque les enzymes ADN polymérases ne peuvent fonctionner que dans la direction 5′ vers 3′. Pour l'un des deux brins (conducteur) ce n'est pas un problème, mais pour dupliquer simultanément le brin retardé (qui apparaît dans la direction 3′ vers 5′) les fragments d'Okazaki doivent être formés. Le début de chaque segment est constitué d'une amorce ARN. Ceux-ci sont finalement remplacés par de l'ADN, cependant, la première extrémité de l'extrémité 5′ du brin ne peut pas être complétée, car il faudrait travailler dans la direction 3′ vers 5′. En conséquence, le télomère devient de plus en plus court et de plus en plus court dans chaque réplication.
• Les télomères, dans la plupart des espèces animales et végétales et des micro - organismes, sont constitués de courtes sous-unités de nucléotides généralement riches en thymine (T) et en guanine (G). Chez l'homme, la séquence de chacune de ces sous-unités est TTAGGG.
• Le nombre de répétitions est variable selon les différentes cellules du même individu; Cependant, le nombre moyen de répétitions est généralement constant pour chaque espèce. Chez une personne, on estime qu'elle atteint environ 2000 répétitions selon Consulosky Slater.
• La télomérase est une enzyme formée par un complexe protéine - acide ribonucléique avec une activité transcriptase inverse (c'est-à-dire capable de synthétiser l 'ADN à partir d'une séquence d 'ARN) produite dans les cellules germinales embryonnaires.
• La télomérase est réprimée dans les cellules somatiques matures après la naissance, ce qui raccourcit le télomère après chaque division cellulaire.
• Lorsque la longueur des télomères atteint une certaine limite, la mitose est interrompue, laissant les cellules à l'étape G0 (G zéro) de leur cycle cellulaire.
• L'usure du télomère au cours des cycles cellulaires, empêche sa fonction protectrice du chromosome, ce qui le rend instable, fusionné ou perdu. Les cellules qui présentent ces défauts sont non seulement incapables de se dupliquer, mais elles ne sont plus viables et les processus d'apoptose ou de mort cellulaire programmée sont activés.
• De nombreuses cellules cancéreuses réactivent l'activité de la télomérase, favorisant la prolifération d'un clone malin. Ils étudient des médicaments qui inhibent la télomérase et arrêtent ainsi la croissance des cellules malignes, ce qui pourrait être une nouvelle cible thérapeutique du cancer.

Des spécialistes du Centre national de recherche oncologique (CNIO) ont mis au point un traitement qui agit sur les gènes qui, appliqués chez les animaux adultes, ne réussissent qu'une seule fois en toute sécurité à allonger la vie moyenne des individus. Ce type de recherche a obligé à modifier en permanence les gènes des animaux à partir du stade embryonnaire. Cependant, la thérapie génique mise au point par le CNIO pour lutter contre le vieillissement a été testée chez des souris adultes âgées de un et deux ans et a eu un effet "rajeunissant" sur elles.

La procédure consiste à essayer de modifier la charge génétique d'un virus dont l'ADN a été modifié; leurs gènes sont remplacés par l'un des gènes les plus importants pour le vieillissement des espèces traitées : celui qui code pour l'enzyme télomérase. La télomérase ralentit cet effet, reconstruit les télomères et corrige l'horloge biologique de la cellule. Le virus avec l'ADN traité et inoculé chez l'animal agit comme un véhicule qui dépose le gène de la télomérase dans les cellules.

Résection des cassures double brin des télomères

Les chromosomes linéaires sont emballés dans des ensembles protecteurs d'ADN spécialisés complexes appelés télomères. Les télomères sont de courtes répétitions d'ADN en tandem et les cassures double brin (DSB) ont des fonctionnalités différentes, de sorte que les télomères empêchent les activités de réparation de l'ADN. Au cours de la réplication de l'ADN télomérique dans les phases S/G2 et G1 du cycle cellulaire, le brin retardé en 3′  laisse un court surplomb appelé queue G. L'ADN télomérique se termine à la queue 3′ G parce que le brin retardé 3′  s'étend sans son brin menant 5′ C complémentaire. Les queues G fournissent une fonction majeure à l'ADN télomérique de telle sorte que les queues G contrôlent l'homéostasie des télomères.

Dans la phase G1 du cycle cellulaire, les protéines associées aux télomères RIF1, RIF2 et RAP2 se lient à l'ADN télomérique et empêchent l'accès au complexe MRX. Un tel processus chez S. Cerevisiae est régulé négativement par cette activité. Le complexe MRX et le complexe Ku se lient simultanément et indépendamment aux extrémités des DSB. En présence des protéines associées aux télomères, MRX ne parvient pas à se lier aux extrémités DSB tandis que le complexe Ku se lie aux extrémités DSB. Le complexe Ku lié aux extrémités DSB protège les télomères de la dégradation nucléolytique par exo1. Cela entraîne une inhibition de l'allongement de la télomérase aux extrémités DSB et empêche une action supplémentaire des télomères à la phase G1 du cycle cellulaire.

À la fin de la phase S/G2 du cycle cellulaire, les protéines associées aux télomères RIF1, RIF2 et RAP2 présentent leur effet inhibiteur en se liant à l'ADN télomérique. Dans la phase tardive S/G2, la protéine kinase CDK1 (cycline-dépendante) favorise la résection télomérique. Ce contrôle est exercé par des kinases dépendantes des cyclines, qui phosphorylent des parties de la machinerie de résection. Ce processus atténue l'effet inhibiteur des protéines associées aux télomères et permet à Cdc13 (une protéine de liaison à la fois sur le brin retardé et sur le brin principal) de couvrir l'ADN télomérique. La liaison de Cdc13 à l'ADN supprime le point de contrôle des dommages à l'ADN et permet la résection tout en permettant l'allongement de la télomérase aux extrémités DSB.

En rapport avec "télomère"

• adénomère

  

  Un adénomère est une structure formée de cellules épithéliales qui sont disposées de manière caractéristique dans chaque glande.

• anomère

  

  Un anomère est un type de stéréoisomère qui diffère par sa configuration au niveau du carbone hémiacétal ou acétal.

• blastomère

  

  Un blastomère qualifie chacune des cellules issues de la segmentation d'une cellule oeuf.

• capsomère

  

  Un capsomère est une sous-unité protéique d'une capside virale dont la morphologie peut être très variable, généralement icosaédrique ou hélicoïdal.