Polycétide

Définition

Les polycétides sont une grande famille de produits naturels d'importance médicale, qui sont formés par la condensation d'unités acyl-thioester telles que le malonyl-CoA et le méthylmalonyl-CoA pour donner des métabolites avec diverses structures et activités biologiques.

Un polycétide (PK) est un des produits naturels, isolé de divers micro-organismes, qui présente diverses fonctions avec des applications cliniques bioactives. Les polycétides sont un type rare de lipides, normalement appelés métabolites secondaires, qui ont une chimie biosynthétique très similaire aux acides gras.

La formation de polycétides avec les thiolases :

Les réactions catalysées par PKT offrent une voie vers la formation de polycétides qui exploite l'architecture simple des thiolases pour obtenir des efficacités d'ATP plus élevées et une concurrence réduite avec les voies métaboliques essentielles, qui contournent toutes les inefficacités intrinsèques des PKS pour la synthèse des produits polycétides.

Explications

Les polycétides (PK) sont un groupe de métabolites secondaires produits par de nombreux organismes, dont les champignons filamenteux. De nombreux polycétides sont cliniquement importants, avec des propriétés antimicrobiennes, anticancéreuses et immunosuppressives. De plus, ils sont importants dans les organismes producteurs, facilitant la compétition pour les substrats et la communication entre les organismes.

Les polycétides sont des produits naturels bioactifs isolés de divers micro-organismes. Bien que seul un nombre limité de ces antibiotiques aient été isolés au cours du dernier demi-siècle par des méthodes de criblage conventionnelles, les nouvelles technologies génomiques ont fourni des preuves convaincantes que le potentiel de biosynthèse des polycétides structurellement divers dans la nature est vraiment immense.

Les premiers efforts visant à concevoir des polycétides synthases ont suggéré qu'une modification chimio-, régio- et stéréosélective des polycétides naturels est possible. Cependant, des défis enzymologiques et microbiologiques fondamentaux restent à relever avant que ce potentiel puisse être pleinement réalisé. Pendant ce temps, les technologies d'ingénierie biosynthétique existantes doivent être améliorées pour permettre une découverte et un développement plus efficaces d'antibiotiques polycétides. Cet article donne un aperçu de la base scientifique et technologique de la découverte de médicaments à base de polykétide, telle qu'elle sera probablement pratiquée à l'avenir.

Polycétides et thiolase

Les polycétides trouvés dans la nature proviennent de squelettes synthétisés par des condensations de Claisen décarboxylatives itératives catalysées par des polycétides synthases (PKS). Cependant, les PKS souffrent d'une architecture compliquée, d'inefficacités énergétiques, d'une régulation complexe et d'une compétition avec les voies métaboliques essentielles pour l'unité d'extension malonyl-CoA, le tout se combinant pour limiter le flux de biosynthèse des polycétides.

Certaines thiolases, appélées polycétoacyl-CoA thiolases (PKT), catalysent la formation du squelette de polycétide via des condensations de Claisen itératives non décarboxylatives, offrant ainsi une alternative synthétique et efficace aux PKS.

Biosynthèse

Les polycétides sont une grande classe de produits naturels dérivés d'acétate structurellement diversifiés qui présentent un large éventail de bioactivités. La biosynthèse des polycétides à partir des thioesters d'acyl-CoA est catalysée par la polycétide synthase (PKS), un complexe multi-enzyme hautement homologue à la synthase d'acide gras (FAS).

L'enzymologie structurale montre que les enzymes PKS (polycétides synthases) de type II sont responsables de la synthèse de polycétides aromatiques tels que l'actinorhodine, la tétracycline et la tétracénomycine. Les structures des domaines d'initiation et de condensation fournissent des informations précieuses sur les facteurs moléculaires régissant la sélectivité des unités de démarrage et le contrôle de la longueur de la chaîne.

De même, des structures récemment résolues d'enzymes modifiant les polycétides montrent comment ces enzymes régissent les schémas de réduction et de cyclisation qui ajoutent encore à la diversité des produits polycétides. Le rôle des interactions protéine-protéine dans la médiation de l'activité des domaines individuels sera également discuté. Une compréhension détaillée des caractéristiques structurelles contrôlant la biosynthèse et la modification des polycétides offre un outil puissant pour la conception contrôlée et rationnelle de nouveaux polycétides grâce à l'ingénierie enzymatique.

Les PKT peuvent synthétiser des squelettes de polycétides pour des familles représentatives de lactone, d'acide alkylrésorcinolique, d'alkylrésorcinol, d'acide hydroxybenzoïque et de polycétide d'alkylphénol, et élucider le mécanisme catalytique de base et les caractéristiques structurelles permettant cette activité jusque-là inconnue.

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