Leptine

Définition

La leptine est un peptide sécrété par les adipocytes (tissu adipeux) qui régule l'homéostasie énergétique en réduisant la prise alimentaire tout en augmentant la dépense énergétique. La leptine est une protéine fabriquée dans les cellules adipeuses. Elle circule dans le sang et va au cerveau. La leptine et le système nerveux central contrôlent le métabolisme du glucose.

Fonctions de la leptine :

La leptine est un peptide orexigène de 16 kDa sécrété par les adipocytes. Elle exerce différentes fonctions biologiques.

Explications

La leptine, la première adipokine découverte en 1994, est largement connue pour son rôle dans le maintien de l'équilibre énergétique et la régulation centrale de la satiété (avec l'insuline et la ghréline). L'obésité (en particulier l'augmentation de la masse adipocytaire) entraîne une hyperleptinémie caractéristique suivie d'une résistance à la leptine.

Stimulation

La leptine est capable de stimuler la sécrétion d'enzymes pancréatiques via l'activation du réflexe duodéno-pancréatique et la libération de CCK.

La leptine est un mitogène cellulaire et affecte également directement l'angiogenèse, le profil inflammatoire et la fonction cellulaire immunitaire. La leptine exerce une signalisation en aval principalement via la forme longue de son récepteur (ObRl également connu sous le nom de Lep-Rb), qui stimule la voie Janus kinase 2/transducteur de signal et activateur de transcription (JAK/STAT). Cette position stratégique entraîne des effets en aval, notamment une augmentation de l'angiogenèse (comme une augmentation de la production de facteur de croissance endothélial vasculaire) et une diminution de l'apoptose.

Dans le pancréas, l'administration intraveineuse ou intrapéritonéale de leptine a réduit la production de protéines basale et stimulée par la CCK in vivo. Cet effet a été atténué par le blocage des récepteurs CCK-1, la vagotomie et le prétraitement à la capsaïcine, ce qui suggère qu'il inhibe la sécrétion exocrine pancréatique par une voie vagale dépendante de la CCK. La leptine n'a eu aucun effet sur les acini dispersés in vitro, soutenant en outre un mécanisme d'action neural. En revanche, l'infusion intraduodénale de leptine chez des rats à jeun a augmenté la production de protéines pancréatiques, peut-être en élevant les taux plasmatiques de CCK conduisant à l'activation des neurones sensoriels.

Obésité

Les gens ont longtemps cru que l'obésité était entièrement comportementale (par exemple, manque de volonté) et non physiologique. Ce dogme a d'abord été remis en cause avec l'identification de deux souches de souris obèses. La souris ob/ob avait été découverte en 1950 et caractérisée comme le premier modèle d'obésité massive, d'hyperphagie marquée et de diabète transitoire léger. En 1965, un nouveau mutant de l'obésité a été découvert : la souris db/db.

Outre l'obésité et l'hyperphagie marquées, et contrairement au mutant ob/ob, ces animaux développent un diabète sévère qui raccourcit l'espérance de vie. Les phénotypes suggèrent que les gènes sont impliqués dans une voie métabolique commune. Lorsqu'une souris de type sauvage a été appariée par voie parabiotique (union chirurgicale de la circulation sanguine de deux animaux) à une souris db/db, l'ancien animal est mort de faim. Des expériences similaires avec des souris ob/ob ont montré que les souris db/db surexprimaient un facteur de satiété circulant fort auquel elles ne peuvent pas répondre elles-mêmes et qui est absent chez les souris ob/ob.

Quarante ans plus tard, Friedman et ses collègues ont identifié ce facteur, produit du gène ob, et l'ont appelé leptine d'après le grec leptos signifiant "mince". Le récepteur de la leptine (LEPR) a été cloné 1 an plus tard en tant que produit du gène db. Avec ces connaissances, un meilleur contrôle du poids est possible.

Leptine, adiponectine et cancer

Les récepteurs de la leptine ont été identifiés dans de nombreux tissus cancéreux et lignées cellulaires, y compris le sein, le côlon, l'oesophage, l'appareil génito-urinaire, le système endocrinien et le lymphome/leucémie. Un groupe a documenté la présence de récepteurs de la leptine sur des cellules cancéreuses pancréatiques murines. Des études in vitro ont généralement montré que la leptine est mitogène dans les systèmes cellulaires cancéreux, y compris le sein, le côlon, l'ovaire, le poumon, la prostate et l'oesophage. Cependant, certaines incohérences existent. Par exemple, l'administration de leptine exogène n'a pas affecté les cellules cancéreuses surrénales en culture, et tandis que la leptine a favorisé la croissance des cellules cancéreuses hépatocellulaires in vitro, la leptine exogène a supprimé la croissance de cette tumeur chez les souris nude.

Des études épidémiologiques ont montré une association entre une augmentation de la leptine sérique et une augmentation de la croissance tumorale dans un large éventail de cancers, notamment du sein, colorectal, ovarien et génito-urinaire. Bien que toutes les études épidémiologiques n'aient pas été uniformément concluantes, ces données cliniques soutiennent largement la relation entre une concentration élevée de leptine et une incidence accrue de cancer.

Les récepteurs de l'adiponectine ont été identifiés sur une grande variété de lignées cellulaires cancéreuses et de tumeurs humaines, y compris le sein, le côlon, l'estomac, l'endomètre, le neuroblastome et le carcinome hépatocellulaire. Nous et d'autres avons documenté la présence de récepteurs d'adiponectine dans les cellules cancéreuses du pancréas murin. Des études in vitro ont montré que l'adiponectine inhibe la croissance de la leucémie, du sein, de la prostate et du carcinome hépatocellulaire. En revanche, l'adiponectine exogène a stimulé la prolifération des cellules épithéliales HT29 du côlon. Beaucoup moins in vivo des études ont été rapportées; cependant, l'augmentation de l'adiponectine (soit par administration exogène, soit par régulation positive d'adénovirus) a diminué la tumorigenèse mammaire, le fibrosarcome et le carcinome hépatocellulaire. D'autre part, les souris transgéniques à l'adiponectine n'ont pas montré de sensibilité réduite au développement d'un cancer du côlon stimulé par des agents cancérigènes. Des études récentes intéressantes ont exploré l'interaction potentielle entre l'adiponectine et la leptine : il a été démontré que l'adiponectine inhibe la prolifération stimulée par la leptine des lignées cellulaires cancéreuses de l'oesophage, du côlon et hépatocellulaire.

Des études cliniques et épidémiologiques ont montré une association inverse forte et cohérente entre l'adiponectine et le développement du cancer, y compris le sein, l'endomètre, la prostate, l'estomac, le côlon et la leucémie. Ainsi, alors que moins de données concernant l'adiponectine et le cancer sont disponibles, la majorité des études cliniques et expérimentales soutiennent la relation entre une diminution de l'adiponectine et une augmentation de la cancérogenèse.

Leptine et adiponectine dans l'adénocarcinome pancréatique

Plusieurs rapports ont évalué la leptine et l'adiponectine dans le cancer du pancréas. Brown et al ont été les premiers à mesurer la concentration sérique de leptine préopératoire chez les patients. Deux autres études plus petites ont montré une diminution de la concentration sérique de leptine chez les patients atteints de cancer du pancréas par rapport aux patients témoins. Les patients de ces deux études étaient maigres, ce qui peut expliquer pourquoi ces petites études cliniques sont en conflit avec la majorité des autres rapports sur la leptine dans le cancer.

Dans des études expérimentales portant sur l'effet de la leptine sur la croissance du cancer du pancréas, la leptine exogène (à des doses subphysiologiques) a diminué la croissance de deux lignées cellulaires de cancer du pancréas humain. En revanche, le groupe a montré une augmentation de la croissance du cancer du pancréas chez les souris obèses hyperleptinémiques (Lep Db et souris obèses induites par l'alimentation) ainsi que chez celles sans leptine (Lep Ob). Ces résultats contradictoires soulignent la nécessité d'étudier les effets isolés de la leptine sur le cancer du pancréas. Les récepteurs de la leptine sont présents dans les cancers pancréatiques humains; dans des études préliminaires, il a été documenté la présence d'ARNm du récepteur de la leptine dans les cancers du pancréas murins.

Les études cliniques évaluant l'adiponectine dans le cancer du pancréas ont généré des données incohérentes. Deux études ont rapporté une augmentation de la concentration sérique d'adiponectine chez les patients atteints d'un cancer du pancréas par rapport aux témoins. Tous les patients de ces études étaient maigres et au moins la moitié avaient un ictère et/ou une cholestase (ce qui affecte significativement la mesure de l'adiponectine). Une autre petite étude n'a signalé aucune différence dans la concentration d'adiponectine circulante entre les patients atteints de cancer du pancréas et les témoins. La plus grande étude sur l'adiponectine chez les patients atteints d'un cancer du pancréas a documenté une relation inverse entre l'adiponectine circulante et le risque de cancer du pancréas.

Dans des études expérimentales, il a été trouvé une corrélation négative significative entre l'adiponectine circulante et la prolifération des cancers du pancréas murins dans un modèle d'obésité congénitale, ainsi qu'une corrélation négative significative entre l'adiponectine et le poids de la tumeur dans un modèle d'obésité induite par l'alimentation. Les récepteurs de l'adiponectine sont présents dans le cancer du pancréas humain; Il y a présence d'AdipoR1 et AdipoR2 dans le pancréas murin ainsi que dans des lignées cellulaires de cancer du pancréas murin.

D'après les données actuellement disponibles, une augmentation de la leptine en général est associée à une augmentation de la tumorigenèse dans les études cliniques et est mitogène dans les systèmes cancéreux in vitro, tandis qu'une diminution de l'adiponectine en général est associée à une augmentation de la tumorigenèse dans les études cliniques et l'administration d'adiponectine atténue la croissance du cancer in vitro.

Histoire

La découverte de la leptine en 1994 et de l'adiponectine peu après a marqué le début d'un changement radical dans ce concept établi. La leptine et l'adiponectine sont des protéines produites principalement par les adipocytes qui ont un large impact sur divers processus métaboliques et inflammatoires, et ont donc été appelées adipokines. Au cours des décennies suivantes, un certain nombre d'autres adipokines ont été identifiées,et le paradigme du tissu adipeux en tant qu'organe métabolique actif est devenu largement accepté.

En rapport avec "leptine"

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